HMGB蛋白をターゲットとしたARDSの治療法および治療薬の開発

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18791095
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 上野 博司 Kyoto Prefectural University of Medicine, 医学研究科, 助教 (20381965)
• Keywords: HMGB蛋白 / 急性肺損傷 / ARDS / 抗HMGB1抗体

Research Abstract

筆者は,急性肺損傷およびARDSの発症にHMGB1が関与し,肺傷害性に働くこと,LPS投与による急性肺損傷モデルマウスに抗HMGB1ポリクローナル抗体を同時に経気管投与すると,肺傷害が有意に軽減することを示した(いずれもAm J Resp Crit Care Med171:1310-1316,2005)。一方,抗HMGB1ポリクローナル抗体投与によって,HMGB2をはじめとする相同性のある他のHMGB蛋白が同時に中和されている可能性が高い。さらに効率的に肺傷害軽減効果を得るためには,HMGB1により特異的に働くモノクローナル抗体の投与が必要と考え,平成18年度には,はじめにHMGB1,HMGB2の様々なエピトープを認識するモノクローナル抗体を6種類作成して,急性肺損傷に対する抗体の有効性の評価を行った。しかし,過去の文献的にはTNF放出能が最も高いとされる部位をエピトープとする抗体は,逆に肺傷害を悪化させる結果となった。今年度は昨年度の結果を検証すべく,さらに認識するエピトープの異なる10種類のモノクローナル抗体を作成し,LPSと同時にマウスに気管内投与を行い,主に組織学的手法により肺傷害の程度について検討を行った。しかし,データのばらつきはあるものの,やはりHMGB1により特異的な交代ほど,肺傷害軽減効果が高く,HMGB2に特異性が高い抗体ほど肺傷害軽減効果は低いばかりか,肺傷害をさらに悪化させる結果となり,昨年度の結果を支持する結果となった。文献的にはHMGB2の肺傷害への関与については,現在のところ明らかなデータはないがLPS投与急性肺損傷モデルにおいては,肺保護的に作用している可能性が強く示唆された。来年度は,これまでに作成したモノクローナル抗体を単独投与し,HMGB1およびHMGB2の肺における生理的役割の検討を行っていく予定である。