子宮内膜機能発現を担う新しいシグナル伝達経路の同定

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18791175
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 荒瀬 透 Keio University, 医学部, 助教 (20348709)
• Keywords: 雌性生殖器官 / 自然免疫 / Gタンパク共役型受容体 / P2Y受容体 / IL-8 / ケモカイン

Research Abstract

【目的】我々は細胞内在性物質UDP-glucose (UDP-G)とその受容体であるGPR105/P2Y14に着目し、雌性生殖器官における新しい免疫防御システムの可能性につき調査した。【方法】昨年度の研究結果よりP2Y14はヒト子宮内膜腺細胞に発現し、UDP-glucose (細胞内在性物質)投与によりIL-8を発現することから、新たな子宮内膜免疫防御機構を担う可能性が示唆され、本年度はさらにUDP-G添加によって惹起される好中球遊走能をtranswell chamber assayにより評価し、siRNAによりP2Y14の発現を抑制しIL-8発現につき調査した。また、マウスはヒトと相同性の高いP2Y14を有していることからマウスを用いて生体におけるP2Y14の作用につき検討した。【結果】P2Y14はヒトおよびマウスの卵管、子宮内膜および頚管のいずれの表層・腺上皮にも強く発現しており、ヒト子宮内膜腺上皮細胞株を用いてsiRNAでP2Y14をknock-downさせると、UDP-GによるIL-8の分泌増加は抑制された。さらに好中球遊走能はUDP-G添加により完進し、抗IL-8中和抗体によりその効果はキャンセルされた。マウスではUDP-G投与によりヒトIL-8と相同性の高いタンパクであるCXCL-1(MIP-2)もしくはCXCL-2(KC)の発現が増加し、同時に好中球の遊走能も充進した。そしてこの傾向はP2Y14 siRNAをマウス子宮に遺伝子導入することで抑制されることが明らかとなった。【結論】雌性生殖器官の腺上皮において、病原体や機械的刺激による自己の細胞障害で放出されたUDP-Gが、P2Y14を介してIL-8やCXCL-1/2を産生させ好中球を主体とした免疫細胞を局所に誘導するという新たな感染防御システムの存在が強く示唆された(本研究成果については現在論文執筆中である)。

Research Products

• [Journal Article] Analysis of serum FSH bioactivity in a patient with an FSH-secreting pituitary microadenoma and multicystic ovaries: A case report. (2008)
  • Author(s): Kajitani T, Liu S, Maruyama T, Uchida H, Sakurai R, Masuda H, Nagashima T, Ono M, Arase T. Yoshimura Y.
  • Journal Title: Hum Reprod. 23(2) Pages: 435-439
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of SRC kinase and phosphorylation of signal transducer and activator of transcription-5 are required for decidual transformation of human endometrial stromal cells. (2008)
  • Author(s): Nagashima T, Maruyama T, Uchida H, Kajitani T, Arase T, Ono M, Oda H, Kagami M, Masuda H, Nishikawa S, Asada H, Yoshimura Y.
  • Journal Title: Endocrinology. 149(3) Pages: 1227-1234
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pregnancy outcomes of reciprocal translocation carriers who have a history of repeated pregnancy loss. (2008)
  • Author(s): Ozawa N, Maruyama T, Nagashima T, Ono M, Arase T, Ishimoto H, Yoshimura Y.
  • Journal Title: Fertil Steril. (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glycodelin blocks progression to S phase and inhibits cell growth: a possible progesterone-induced regulator for endometrial epithelial cell growth. (2008)
  • Author(s): Ohta K, Maruyama T, Uchida H, OnoM, Nagashima T, Arase T, Kajitani T, Oda H, Morita M, Yoshimura Y.
  • Journal Title: Mol Hum Reprod. 14(1) Pages: 17-22
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histone acetylation and subcellular localization of chromosomal protein BRD4 duringmouse oocyte meiosis and mitosis. (2007)
  • Author(s): Nagashima T, Maruyama T, Furuya M, Kajitani T, Uchida H, Masuda H, OnoM, Arase T、Ozato K, Yoshimura Y.
  • Journal Title: Mol Hum Reprod. 13(3) Pages: 141-148
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Side population in human uterine myometrium displays phenotypic and functional characteristics of myometrial stem cells. (2007)
  • Author(s): Ono M, Maruyama T, Masuda H, Kajitani T, Nagashima T, Arase T、 Ito M, 0hta K, Uchida H, Asada H, YoshimuraY, Okano H, Matsuzaki Y
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. 104(47) Pages: 18700-18705
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histonc deacetylase inhibitor-induced giycodelin enhances the initial step of implantation. (2007)
  • Author(s): Uchida H, Maruyama T, Ohta K, OnoM, Arase T, Kagami M, Oda H, Kajitani T, Asada H. Yoshimura Y.
  • Journal Title: Hum Reprod. 22(10) Pages: 2615-2622
  • Peer Reviewed
• [Presentation] UDP-glucose and its receptor P2Y14 as a new innate immune systemin the female reproductive tract (2008)
  • Author(s): Tom Arase
  • Organizer: Society of Gynecologic Investigation 55th annualmeeting
  • Place of Presentation: San Diego, CA, U.S.A.
  • Year and Date: 20080326-29