アンジオテンシン1型受容体インバースアゴニスト機構の解明

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18890141
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 竹迫 大伸 佐賀大学, 医学部, 寄附講座教員 (70418812)
• Keywords: 薬理学 / AT_1受容体 / 基礎活性 / インバースアゴニスト

Research Abstract

分子モデリングによる解析結果からAT_1受容体のY113、K199、H256およびQ257がAT_1受容体拮抗薬のビフェニルテトラゾールと結合していることが推測されるため、これらのアミノ酸のインバースアゴニスト作用における役割を検討した。野生型AT_1受容体は基礎活性が低く、インバースアゴニスト作用の検討は困難であるため、基礎活性を大きく増加させる変異体であるN111Gに変異を導入したN111G-Y113A、N111G-K199Q、N111G-H256A、N111G-Q257Aを用いて検討した。結果としては、EXP3174およびオルメサルタンのN111G-Y113A、N111G-H256AおよびN111G-Q257Aに対するインバースアゴニスト作用はN111Gに比較して有意に減弱していた。バルサルタンではN111G-Q257Aのみが有意なインバースアゴニスト減弱作用を示したが、N111G-Y113A、N111G-H256Aでも減弱する傾向があり、EXP3174とオルメサルタンの結果に類似していた。一方、ロサルタンでは有意ではなかったが、N111G-Q257AおよびN111G-Y113Aにおいてわずかに減弱していた。N111G-K199Qは全てのARBに対するインバースアゴニスト作用がN111Gに比較して増強していたが、この作用は変異導入によりARBが結合し易い構造的変化を惹起したことによるものと考えられた。今回、Y113、H256およびQ257がARBのインバースアゴニスト作用の一部に関与していることが明らかになった。今後はこれらのアミノ酸のインバースアゴニスト作用に及ぼす協調作用の有無を検討する。また、今回検討した以外にもARBはAT_1受容体への結合部を複数有しているため、これらのアミノ酸の変異体を作成し、インバースアゴニスト作用に及ぼす効果を検討する。