生体内代謝産物をモニターする転写制御機構の構造基盤

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18GS0316
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 森川 耿右 Osaka University, 蛋白質研究所, 特任研究員(容員教授) (80012665)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木村 圭志 筑波大学, 生命環境学研究科, 准教授 (50332268) ; 楯 真一 広島大学, 理学研究科, 教授 (20216998) ; 白木 琢磨 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (10311747) ; 大山 拓次 大阪大学, 蛋白質研究所, 特任研究員 (60423133)
• Keywords: 脂肪酸 / 転写制御 / 核内受容体

Research Abstract

本研究では、核内受容体を介した生体恒常性維持機構の研究を進めている。申請の年次計画に従い、1)脂質代謝物に含まれる核内受容体リガンドの同定と構造解析、2)生体内代謝産物の構造モチーフのカタログ化、3)核内受容体共役因子の同定と解析、4)転写調節因子に制御されるネットワークの解析を行った。
1)X線構造解析により、核内受容体による内在性脂肪酸リガンドの認識機構および結合に伴う活性化機構の構造基盤を明らかにした。さらに内在性脂肪酸リガンドの活性化機構をまねる合成アゴニストのスクリーニングを行い、13種の新規アゴニストを同定した。
2)核内受容体の立体構造からリガンドのカタログ化を行った。抽出されたリガンドの構造情報に基づき、生体内代謝マップの中からアミノ酸代謝物が核内受容体新規リガンドとして作用することを明らかにした。
3)核内受容体に結合する共役因子を同定し、NMR解析によりその相互作用を検討した結果、核内受容体のリン酸化依存性の認識機構が明らかとなった。また、共役因子の相互作用により核内受容体のユビキチン化か制御されていることを明らかにした。
4)核内受容体蛋白質の分解制御因子のノックダウンを行うと、がん化か引き起こされることを見いだした。がん化の原因蛋白質がこの分解制御因子により調節を受けていることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Crystal structures of the Arabidopsis thaliana proliferating cell nuclear antigen 1 and 2 proteins complexed with the human p21 c-terminal segment (2009)
  • Author(s): Strzalka, W., Oyama, T., Tori, K., Morikawa, K.
  • Journal Title: Protein Science (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atomic structure of mutant PPARgamma LBD complexed with 15d-PGJ2: novel modulation mechanism of PPARgamma/RXRalpha function by covalently bound ligands (2009)
  • Author(s): Waku, T., Shiraki T., Oyama T., Morikawa. K.
  • Journal Title: FEBS Lett 583 Pages: 320-324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural insight into PPARgamma activation through covalent modification with endogenous fatty acids (2009)
  • Author(s): Waku, T., Shiraki, T., Oyama, T., Fujimoto, Y., Maebara, K., Kamiya, N., Jingami, H., Morikawa, K.
  • Journal Title: J Mol Biol 385 Pages: 188-199
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atomic structures and functional implications of the archaeal RecQ-like helicase Hjm (2009)
  • Author(s): Oyama, T., Oka, H., Mayanagi, K., Shirai, T., Matoba, K., Fujikane, R., Ishino, Y., Morikawa, K.
  • Journal Title: BMC Struct Biol 9 Pages: 1-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Site-specific unglycosylation to improve crystallization of the metabotropic glutamate receptor 3 extracellular domain (2009)
  • Author(s): Muto, T., Tsuchiya, D., Morikawa, K., Jingami, H.
  • Journal Title: Acta Cryst. F65 Pages: 236-241
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanism of replication machinery assembly as revealed by the DNA ligase-PCNA-DNA complex architecture (2009)
  • Author(s): Mayanagi, K., Kiyonari, S., Saito, M., Shirai, T., Ishino, Y., Morikawa, K.
  • Journal Title: PNAS USA (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The ubiquitin ligase CHIP acts as an upstream regulator of oncogenic pathways (2009)
  • Author(s): Kajiro M, Hirota R, Nakajima Y, Kawanowa K, So-ma K, Ito I, Yamaguchi Y, Ohie S, Kobayashi Y, Seino Y, Kawano M, Kawabe YI, Takei H, Hayashi S, Kurosumi M, Murayama A, Kimura K, Yanagisawa J.
  • Journal Title: Nature Cell Biol. 11 Pages: 312-319
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive secondary-structure analysis of disulfide variants of lysozyme by synchrotron-radiation vacuum-ultraviolet circular dichroism (2009)
  • Author(s): K. Matsuo, H. Watanabe, S. Tate, H. Tachibana, K. Gekko
  • Journal Title: PROTEINS: Structure, Function, and Bioinformatics (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabotropic glutamate receptor trafficking mechanism-autoinhibitory role of a scaffold protein tamalin (2008)
  • Author(s): Sugi, T., Morikawa, K., Jingami, H.
  • Journal Title: 生化学 80 Pages: 416-420
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Visualization of intrinsically disordered regions of proteins by high-speed atomic force microscopy (2008)
  • Author(s): Miyagi, A., Tsunaka, Y., Uchihashi, T., Mayanagi, K., Hirose, S., Morikawa, K., Ando, T.
  • Journal Title: Chemphyschem 9 Pages: 1859-1866
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Determination of the critical amino acids involved in the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) delta selectivity of phenylpropanoic acid-derived agonists (2008)
  • Author(s): Kasuga, J., Oyama, T., Nakagome, I., Makishima, M., Hirono, S., Morikawa, K., Hashimoto, Y., Miyachi, H.
  • Journal Title: ChemMedChem 3 Pages: 1662-1666
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improvement of the transactivation activity of phenylpropanoic acid-type per oxisome proliferator-activated receptor pan agonists: effect of introduction of fluorine at the linker part (2008)
  • Author(s): Kasuga, J., Oyama, T., Hirakawa, Y., Makishima, M., Morikawa, K., Hashimoto, Y., Miyachi, H.
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Lett 18 Pages: 4525-4528
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure-based design and synthesis of fluorescent PPARalpha/delta co-agonist and its application as a probe for fluorescent polarization assay of PPARdelta ligands (2008)
  • Author(s): Araya, Y., Kasuga, J., Toyota, K., Hirakawa, Y., Oyama, T., Makishima, M., Morikawa, K., Hashimoto, Y., Miyachi, H.
  • Journal Title: Chem Pharm Bull (Tokyo) 56 Pages: 1357-1359
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonists with a 3, 4-dihydro-2H-benzo [e] [1, 3] oxazine and 2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepine skeleton: effects of cyclization of linker moiety on PPAR-agonistic activity (2008)
  • Author(s): Ohgane, K., Kasuga, J., Oyama, T., Hirakawa, Y., Morikawa, K., Makishima, M., Hashimoto, Y., Miyachi, H.
  • Journal Title: Heterocycles 75 Pages: 2187-2192
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigenetic control of rDNA loci in response to intracellular energy status (2008)
  • Author(s): Murayama A, Ohmori K, Fujimura A, Minami H, Yasuzawa-Tanaka K, Kuroda T, Oie S, Daitoku H, Okuwaki M, Nagata K, Fukamizu A, Kimura K, Shimizu T, Yanagisawa J.
  • Journal Title: Cell 133 Pages: 627-629
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PPARgamma ligands suppress the feedback loop between E2F2 and cyclin-E1 (2008)
  • Author(s): Komatsu Y, Ito I, Wayama M, Fujimura A, Akaogi K, Machida H, Nakajima Y, Kuroda T, Ohmori K, Murayama A, Kimura K, Yanagisawa J.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. 370 Pages: 145-148
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2008)
  • Author(s): 大前英司、村上千穂、楯真一、月向邦彦、加藤千明
  • Journal Title: 高圧バイオサイエンスとバイオテクノロジー2巻(さんえい出版) Pages: 38-44
• [Presentation] 分子配向依存的Trosyシフト変化を用いたNMRによる高分子量蛋白質の分子形態変化観測技術 (2009)
  • Author(s): 楯真一
  • Organizer: 大阪大学蛋白質研究所セミナー「溶液NMRの方法論的の新展開と生体分子への応用」
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-03-05
• [Presentation] The chromosomal association of condensin II by non-catalytic action of PP2A (2009)
  • Author(s): 木村圭志
  • Organizer: MEXT Priority Research Project "Cell Proliferation Control" International Symposium
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2009-02-27
• [Presentation] Activation mechanism of PPARg by oxidized fatty acids (2009)
  • Author(s): 白木琢磨、森川耿右
  • Organizer: JST International Symposium "Molecular mechanism of environmental response to food and oxygen III"
  • Place of Presentation: Gonryo Kaikan, Sendai
  • Year and Date: 2009-02-10
• [Presentation] PP2Aによる染色体へのタンパク質局在機構〜コンデンシンを中心として〜 (2009)
  • Author(s): 竹本愛、前島一博、池原強、山口量光、花岡文雄、柳澤純、木村圭志
  • Organizer: 第26回染色体ワークショップ
  • Place of Presentation: 姫路
  • Year and Date: 2009-01-27
• [Presentation] 内在性リガンドによる核内受容体PPARgの活性化機構の解明と創薬への応用 (2009)
  • Author(s): 白木琢磨、和久剛、森川耿右
  • Organizer: 転写情報DECODE・冬のワークショップ2009
  • Place of Presentation: 越後湯沢
  • Year and Date: 2009-01-19
• [Presentation] リガンドの共通部分構造を認識する脂質シグナル系タンパク質部位の探索 (2008)
  • Author(s): 塩生くらら、和久剛、大山拓次、白木琢磨、白井剛、森川耿右
  • Organizer: 第46回日本生物物理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 20081203-20081205
• [Presentation] タンパク質の内部運動による機能制御機構の実験的解明 (2008)
  • Author(s): 大前英司, 堀内祐司, 月向邦彦, 楯真一
  • Organizer: 第46回日本生物物理学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20081203-20081205
• [Presentation] リガンドの共通部分構造を認識する脂質シグナル系タンパク質部位の探索 (2008)
  • Author(s): 塩生くらら、和久剛、大山拓次、白木琢磨、白井剛、森川耿右
  • Organizer: 第8回日本蛋白質科学会年会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀
  • Year and Date: 20080610-20080612
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子FACTとヌクレオソームDNAの結合機構 (2008)
  • Author(s): 津中康央、宮城篤、栂純子、山口寛人、楯真一、安藤敏夫、広瀬進、森川耿右
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会年大会合同大会(BMB2008)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2008-12-10
• [Presentation] PP2Aによる染色体構成タンパク質の染色体局在の解析〜コンデンシンを中心とした解析〜 (2008)
  • Author(s): 竹本愛、前島一博、池原強、今村志穂子、横山茂之、花岡文雄、柳澤純、木村圭志
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会年大会合同大会(BMB2008)
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-10
• [Presentation] オカダ酸によるPP2Aを介したコンデンシンIIの染色体局在阻害機構 (2008)
  • Author(s): 山口量光、竹本愛、前島一博、池原強、今村志穂子、柳澤純、木村圭志
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会年大会合同大会(BMB2008)
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-10
• [Presentation] 核内受容体PPARgammaに対する新規内在性脂肪酸リガンドの同定と受容体活性化機構 (2008)
  • Author(s): 和久剛、白木琢磨、森川耿右
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会年大会合同大会(BMB2008)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2008-12-09
• [Presentation] 脂肪酸リガンドによる核内受容体PPARγの活性化キネティクス (2008)
  • Author(s): 白木琢磨、和久剛、森川耿右
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会年大会合同大会(BMB2008)
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2008-12-09
• [Presentation] Visualization of intrinsically disordered regions of proteins by high-speed atomic force microscopy (2008)
  • Author(s): 宮城篤、津中康央、内橋貴之、真柳浩太、広瀬進、森川耿右、安藤敏夫
  • Organizer: 日本生物物理学会第46回年会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2008-12-05
• [Presentation] NMRによる高分子量タンパク質の分子形態観測技術の開発 (2008)
  • Author(s): 今田愛子, 楯真一
  • Organizer: 2008年 日本化学会西日本大会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2008-11-15
• [Presentation] The molecular morphology analysis using the orientation induced Trosy shift changes (2008)
  • Author(s): 楯真一
  • Organizer: 第47回NMR討論会
  • Place of Presentation: つくば
  • Year and Date: 2008-11-13
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子FACTとヌクレオソームDNAの結合機構 (2008)
  • Author(s): 津中康央、森川耿右
  • Organizer: 大阪大学蛋白質研究所セミナー
  • Place of Presentation: 大阪大学コンベンションセンター
  • Year and Date: 2008-10-30
• [Presentation] PPAR γ activating process through covalent modification by endogenous fatty acids (2008)
  • Author(s): 白木琢磨
  • Organizer: Lipid Peroxidation 2008
  • Place of Presentation: 軽井沢プリンスホテル
  • Year and Date: 2008-10-16
• [Presentation] タンパク質の動的構造解析のための多周波数・高感度・高磁場NMR利用 (2008)
  • Author(s): 楯真一
  • Organizer: 理研NMR施設利用者懇談会 シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-10-06
• [Presentation] 異方性核スピン相互作用を利用する新規NMR技術による超高分子量タンパク質の分子形態観測 (2008)
  • Author(s): 楯真一
  • Organizer: 特定領域研究「高次系分子科学」ミニ公開シンポジウム「イオンチヤネルの構造ダイナミクッス」
  • Place of Presentation: 福井
  • Year and Date: 2008-07-08
• [Presentation] Structural view of PPARg activating process through covalent modification by endogenous fatty acids (2008)
  • Author(s): 森川耿右
  • Organizer: XXII Paulo Foundation Symposium: INPEC 2008
  • Place of Presentation: Naantali Spa, Finland
  • Year and Date: 2008-06-14
• [Presentation] Differential chromosomal targeting of condensins by PP2A (2008)
  • Author(s): 木村圭志
  • Organizer: 遺伝研/国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 伊勢
  • Year and Date: 2008-05-30
• [Presentation] 新規NMR技術を用いた蛋白質のドメイン相対配向解析I-分子回転異方性が強い蛋白質を例として (2008)
  • Author(s): 上脇準一, 楯真一
  • Organizer: 日本生物物理学会第1回中国四国支部大会
  • Place of Presentation: 高知
  • Year and Date: 2008-05-10
• [Presentation] 新規NMR技術を用いた蛋白質のドメイン相対配向解析II-高分子量タンパク質への応用 (2008)
  • Author(s): 岸本浩一, 楯真一
  • Organizer: 日本生物物理学会第1回中国四国支部大会
  • Place of Presentation: 高知
  • Year and Date: 2008-05-10
• [Book] 分子細胞生物学辞典 第2版 (2008)
  • Author(s): 村松正實, 他/編集(森川耿右, 他/執筆者)
  • Total Pages: 1184
  • Publisher: 東京化学同人