2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development and application of continuum models for morphogenesis
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18H01185
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
石原 秀至 東京大学, 大学院総合文化研究科, 特任准教授 (10401217)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 多細胞連続体モデル / 組織力学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大きな進展の一つとして、培養細胞が基質を引く力（牽引力）の測定結果から、カルマンフィルターを用いた内部応力測定手法を完成させた(Nier et al. Biophys. J. 2018)。これを適用することで、細胞形態や速度場と、細胞内応力の関係についての相関解析を行い、応力場が細胞形態との相関が強いこと、牽引力方向や速度方向とはほぼ無相関なことを見出した。すなわち、我々はこれまで多くの数理モデルで仮定されていた“アクティブ項”を実証し、その絶対値測定を初めて行った。
培養細胞HaCaTでは、集団的な振動現象が見られる。これを、現在発展させている新規モデルを用いて連続体モデルの構築を行った。このモデルの特徴は、上で述べた解析結果を考慮して、細胞形態場Mと、細胞の極性場pを独立した変数として取り入れたことにある。実験と同じく、運動できる場所が拘束されているという境界条件のもとでこの数理モデルのシミュレーションを行い、妥当なパラメータスケールで、実験で観察されている集団的な振動運動が現れることを確認している。この振動運動は、アクティブ項の強さにも依存し、アクティブ項にかかる係数が小さいときには振動はあらわれない。実際、MDCK培養細胞系では振動は見られないが、上で述べた計測ではこの係数が小さいことと整合的である。また、数理モデル上では、これまで知られていなかったような様式での振動運動を見出している。非自明な運動なので、これまで実験系では見落とされている可能性があり、このような運動が実際にあるかどうか実験系への提言になると考えている。
また、多繊毛細胞の配列秩序化形成について、（細胞内の構造という対象であるが数理的には共通する手法で）数理モデル化を行った(極性場pと、それに関係するアクティブ項を含む)。理論モデルは実験をよく再現しており論文を執筆中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
培養細胞系への適用が進んだ一方で、本研究の主目的の一つである、細胞分裂・細胞死の連続体モデルの導入がやや遅れている。このことは、細胞分裂や細胞死に伴う組織全体の変形に伴い、不定な形を取扱う必要があることに起因する。その内容にも２つの面がある。一点目として、様々な形態を扱うことを見越して、数値計算手法を有限要素法に切り替えたことに伴う実装面での諸問題があった。この面については、一つずつ問題を解決するのに時間はかかったものの、現在では問題は解消しており、将来的にも様々な問題に適用可能な状態となっている。二点目として、不定形態を取り扱うためのフェーズフィールドモデルについて、従来の標準的な手法では理論的に不適当な部分があることが判明しためである。理論的枠組みについて考察をすすめてはいるが、過去の異なる流儀の枠組みやそこで行われている近似、その妥当性の(数値実装上での)検証をあわせて行っており、現在も進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
培養上皮系の振動については、主要な結果やデータも集まりつつあり、よりシステマティックなパラメータサーチと、不安定性についての理論的考察をおこなう。早い時期に論文としてまとめる予定である。また、実験的にも共同研究者の杉村薫准教授(京大iCeMS)のグループが培養系の測定系を立ち上げており、とくに二種細胞系についての解析を行う予定である。そのデータ解析のためのパイプラインも現在構築中であり、また、適合する数理モデルの開発を進める。
細胞増殖・細胞死の理論的取扱には、上で書いたように進行中である。理論的枠組と、その実装をあわせて進めており、どのような実装が良いのかについての試行錯誤を繰り返す必要はあるが、来年度の早いうちには解決可能だと考えている。新規数理モデルの理論的・実証的テストとして、方向性のある細胞分裂による組織成長の効果等、単純なケースから進めていき、しかる後に実際の生物系で見られるケースについて適用する。特に、細胞分裂が周りに及ぼす力学的な効果（フォースダイポールとしての役割）について調べる。
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