2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of Efficient Organic Synthesis Utilizing C-C Bond Cleavage Reactions
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18H01981
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
木村 正成 長崎大学, 工学研究科, 教授 (10274622)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ニッケル / パラジウム / 脱炭酸 / 共役ジエン / β－ヒドロキシペンテン酸 / アルデヒド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和元年度の研究では、3-ヒドロキシ-4-ペンテン酸に対し，パラジウム(0)低原子価金属を触媒として作用させると、メタラサイクル中間体を経由し、炭素－炭素結合が切断反応を受ける分子変換反応を開発した。具体的には、3-ヒドロキシ-4-ペンテン酸に対して、パラジウム(0)触媒を反応すると、酸化的付加反応が進行し、オキサメタラサイクル中間体を与え、引き続きβ－炭素結合が開裂することで、二酸化炭素と共役ジエンを与えた。この炭素結合切断機構に着目し、系中にアルデヒドが存在すると更なる新しい分子変換反応を展開することができた。つまり、パラジウム触媒とトリエチルホウ素存在下、β－ヒドロキシペンテン酸とアルデヒドを反応すると、脱炭酸を伴いながら共役ジエンを与え、この共役ジエンが更に求核剤として働き、アルデヒドに対するエン反応を起こすことが明らかとなった。アクロレインとエステルによる交差アルドール反応を経て1段階で容易に調製できる3-ヒドロキシ-4-ペンテン酸は、共役ジエンと二酸化炭素の等価体と見なすことができる。つまり、不飽和カルボン酸とアルデヒドが共存する条件下において、中間体を別途単離することなく、一挙に基質の炭素骨格が再構築され、新しい分子変換へと組み替えられたことになる。一般に、置換共役ジエンを立体選択的に別途調製することは困難であり、しばしば異性体の混合物として単離されるが、本反応では、3-ヒドロキシ-4-ペンテン酸を分割することもなく、異性体の混合物として使う事で、E体の共役ジエン等価体とみなすことができた。本反応は、入手容易な基質から、容易に炭素骨格形成を可能にする高効率タンデム反応が可能になった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画時には、3-ヒドロキシ-4-ペンテン酸が、パラジウム(0)触媒と反応すると、オキサメタラサイクル中間体を与え、引き続きβ－炭素結合が開裂することで、二酸化炭素と共役ジエンを与えることは想定範囲であった。しかし、更にこの過程で得られた共役ジエンが、更に求核剤として働き、アルデヒドに対するエン反応を起こすことは意外な発見であった。しかも興味深い事に、原料である3-ヒドロキシ-4-ペンテン酸はアクロレインとエステルによる交差アルドール反応を経て1段階で容易に調製できるが、異性体の混合物として得られる。当初は、それをカラムクロマトグラフィで精密に分離していたが、アルデヒドとのカップリング反応には、基質の立体化学は関係ないことが分かった。つまり、系中で形成する共役ジエンとアルデヒドによる酸化的カップリング反応の配向性で最終生成物の立体構造が決まる事になった。これは、高効率有機合成の開発という観点から、想定外の結果であり、今後は、より簡便で高選択的な炭素骨格形成が可能になる高効率タンデム反応として期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和２年度は、これまでの研究成果をより拡張する目的で、1,3-プロパンジオールをアルケンとアルデヒド等価体と見なす新しい分子骨格形成反応へ展開したい。本研究では1,3-プロパンジオールの形式的なGrob型転位反応に挑戦する手法であり、1,3-ジオール骨格の炭素-炭素切断反応として興味深い。今年度は、Sc(OTf)3だけでなく、様々な親酸素性触媒を使った新たな炭素-炭素切断・骨格形成を開拓していきたい。とりわけ、ニッケル触媒作用によるGrob型転位反応が可能になれば、様々な1,3-ジオール骨格を母核とした炭素骨格再構築化が期待できる。例えば、4,6-シクロヘプタジエニル-1,3-ジオールをニッケル触媒存在下、Grob転位反応と酸化的環化反応の連続的反応により、クレゾール骨格が一挙に構築できると予想される。また、オキサニッケラサイクル中間体とトランスメタル化を起こす有機金属化合物を添加すると、様々な置換ベンゼンが得られる。更に、4-シクロヘキセン-1,3-ジオールを原料に用いた高効率プロスタグランジン(PG)の中間体合成に挑戦する。従来、PG合成には複雑な多段階反応が必要であったが、本研究ではオキサニッケラサイクル中間体に対してアルキン挿入と有機亜鉛の高立体選択的な付加反応を多段階的に利用することで、PGF2αの全合成をわずか4段階で行うことが可能になる。また、得られたPGF2αが更に炭素骨格切断反応を受けることで、新たな薬理活性を示す有用物質探索が展開できると思われる。
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[Journal Article] Synthesis and Evaluation of Topoisomerase I Inhibitors Possessing the 5,13-dihydro-6H-benzo[6,7]indolo[3,2-c]-quinolin-6-one scaffold2019
Author(s)
Fukuda, T.; Matsuo, Y.; Matsuoka, F.; Yoshioka, N.; Onodera, G.; Kimura, M.; Ishibashi, M.; Iwao, M.
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Journal Title
Heterocycles
Volume: 99
Pages: 1032-1052
DOI
Peer Reviewed
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