2021 Fiscal Year Annual Research Report
非天然アミノ酸の導入を可能にする新型リボソーム翻訳系の構築
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18H02080
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
加藤 敬行 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (90567760)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ペプチド医薬 / 翻訳 / tRNA / 非天然アミノ酸 / リボソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、リボソーム翻訳系を人工的に改変することによりD-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸、N-メチルアミノ酸等の特殊骨格を持つ非天然アミノ酸のペプチド鎖中への導入を目指した。今年度は、アミノアシル-tRNAのT-ステム領域の配列を最適化することにより、N-メチルアミノ酸の導入効率の向上に成功した。また、翻訳因子の１つであるEF-GがD-アミノ酸の連続導入の際にペプチドのトランケーションを生じさせることを明らかにし、D-アミノ酸導入において翻訳系中のEF-Gの濃度を最適化することが必要であることを示した。
さらに、環状β-アミノ酸の一種である2-aminobenzoic acidと3-aminothiophene-2-carboxylic acidおよび２種類のD-アミノ酸を導入した大環状ペプチドライブラリの構築に成功し、RaPID display法を用いて２種類の標的タンパク質（FXIIaおよびIFNGR1）に対する阻害剤ペプチドのセレクションを行った。その結果、FXIIaおよびIFNGR1に対する強力な阻害剤を取得することに成功した。いずれの阻害剤ペプチドにおいても2-aminobenzoic acidおよび3-aminothiophene-2-carboxylic acidが阻害活性に寄与しており、なおかつペプチドの血中安定性の向上にも寄与していることが確認された。これらのβ-アミノ酸は剛直な環状構造を持つことからペプチドのターン構造を強く誘起することが知られており、今後フォルダマーペプチドの新しいビルディングブロックとして活用できることが期待される。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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