2020 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of NLRP3 inflammasome activation via glutathione efflux
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18H02098
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
澤 智裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (30284756)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
津々木 博康 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (40586608)
小野 勝彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (80573592)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | NLRP3インフラマソーム / グルタチオン / 超硫黄分子 / レドックス / 自然炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インフラマソームは、感染や組織損傷、環境異物への暴露などにより活性化されるタンパク質複合体で、インターロイキン(IL)-1βやIL-18などの炎症性サイトカイン生成をもたらす重要な自然炎症応答を担っている。我々は内因性のインフラマソーム活性化因子であるアデノシン３リン酸（ATP）による刺激が、抗酸化ペプチドであるグルタチオン（GSH）の細胞外への放出を促進し、それによって、これまでに報告されたカリウム放出とは異なる新規な経路でインフラマソームの活性化に関わることを示す予備結果を得た。本研究ではGSH放出を介したインフラマソーム活性化の機序とその生理・病態生理の意義の解明を目指す。本年度は、（1）インフラマソーム活性化プロセスにおけるグルタチオン排出の作用点の解析、（2）インフラマソーム複合体形成へのグルタチオン排出の影響、を解析した。マウス骨髄由来マクロファージをLPSとATPで刺激する系において、細胞外にグルタチオンを添加すると、NLRP3へのNEK7の結合が阻害されることがわかった。また、このとき同時に細胞外にカリウムを添加しても、グルタチオンの細胞外排出は阻害されなかったことから、カリウム排出とグルタチオン排出は独立して起こっていることが示された。細胞内グルタチオンの減少が、どのようにインフラマソームを活性化しているか、その分子機構の解明が待たれる。一方、過剰なインフラマソームの活性化は痛風炎をはじめとする多くの炎症性疾患の進展に関わることが知られている。インフラマソームの活性化において、細胞内の超硫黄を補完するアプローチは新しい抗炎症戦略としても期待される。前年度までに得られた結果とまとめて、論文発表した。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] ATP exposure stimulates glutathione efflux as a necessary switch for NLRP3 inflammasome activation.2021
Author(s)
Zhang, T., Tsutsuki, H., Islam, W., Ono, K., Takeda, K., Akaike, T., Sawa, T.
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Journal Title
Redox Biol.
Volume: 41
Pages: 101930
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Preparation of biodegradable PLGA-nanoparticles used for pH-sensitive intracellular delivery of an anti-inflammatory bacterial toxin to macrophages.2020
Author(s)
Harada, A., Tsutsuki, H., Zhang, T., Lee, R., Yahiro, K., Sawa, T., Niidome, T.
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Journal Title
Chem. Pharm. Bull.
Volume: 68
Pages: 363-368
DOI
Peer Reviewed
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