2020 Fiscal Year Annual Research Report
Chemical Biology for Parkinson's disease
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18H02099
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
井本 正哉 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (60213253)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斉木 臣二 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00339996)
野田 展生 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (40396297)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | パーキンソン疾患 / オートファジー / 相分離 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病(PD)は様々な運動障害を引き起こす神経変性疾患であるが、発症機構は不明で根本的治療薬は開発されていない．我々はPD治療薬シードの開発とそれを用いたケミカルバイオロジーの研究手法でPD発症機構の解析を目的とした．これまでに3化合物を取得し，それぞれについて解析を進めてきたが，このうちPDのバイオ マーカーを指標にしたスクリーニングから得られたBRUP-1については昨年度でほぼ解析を終了したことから，今年度は引き続き細胞内凝集タンパク質のクリアランスを誘導するSO286とSMK-17について解析を行った．
SMK-17はオートファジーを誘導する化合物であり，昨年度までにオートファジー誘導剤の作用機序をケミカルゲノミクスの手法で解析してきた．さらに今年度は得られたデータを主成分分析した結果，SMK-17はPKCに強く依存してオートファジーを誘導することが示唆され，実際にPKCの活性化を介してTFEBの核内移行を誘導し，オートファジーを促進することを見出した．
いっぽう，これまでにSO286の標的タンパク質(SOBP)が液-液相分離(LLPS)を誘導する可能性を示した．今年度は，細胞内でSOBPによって形成される斑点が実際に液滴であることをFRAPアッセイによって確認した．さらにSOBPを過剰発現させた神経細胞にSO286を添加すると，SOBP液滴の数および液滴面積が増加した．また， SOBP液滴がin vitroおよび細胞レベルでα-シヌクレインを取り込むことを見出した．このことから，SO286はSOBPに結合してそのLLPS誘導を促進し，形成されたSOBP液滴にα-シヌクレインを取り込んで分解する可能性が示唆された．
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] A chemical genomics-aggrephagy integrated method studying functional analysis of autophagy inducers.2020
Author(s)
Kataura T, Tashiro E, Nishikawa S, Shibahara K, Muraoka Y, Miura M, Sakai S, Katoh N, Totsuka M, Onodera M, Shin-ya K, Miyamoto K, Sasazawa Y, Hattori N, Saiki S, and Imoto M.
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Journal Title
Autophagy
Volume: 7
Pages: 1-17
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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