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2020 Fiscal Year Annual Research Report

非構造性たんぱく質の細胞内プロセスを制御する合成分子戦略

Research Project

Project/Area Number 18H02106
Research InstitutionShinshu University

Principal Investigator

大神田 淳子  信州大学, 学術研究院農学系, 教授 (50233052)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords天然変性たんぱく質 / 阻害剤 / KRas / 14-3-3 / 概日時計転写因子 / フシコクシン / 合理設計 / ライブラリ探索
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、種々の非構造性たんぱく質(IDPs)が介在するたんぱく質相互作用の化学操作を可能とする人工有機分子の創出と生理活性作用機序の解明を目的としている。最終年度となる2020年度は、①脂質修飾酵素FTaseおよびGGTase-Iの活性ポケットとK-Ras C末端領域と作用面の2か所を1分子で認識する複素環含有2座型化合物を合理設計することにより、両酵素に対してピコモルレベルの非常に強力な阻害剤を開発することに成功した。これまでに開発してきたK-Ras脂質修飾阻害剤を凌駕する活性であり、IDPたんぱく質間相互作用を標的とする本戦略の有用性を示すことができた。②については、前年度までに見出されたBMAL1/CLOCKヘテロ2量体形成阻害剤の作用機序を詳細に検討した。その結果、化合物が揺らいだ構造を持つBMAL1のシステイン残基に親電子置換反応し、CLOCKとの相互作用を阻害していることが明らかになった。加えて、HIFたんぱく質の結晶構造とのホモロジー解析から、化合物はBMAL1の隠された疎水性ポケットに存在するシステイン残基に反応している可能性が強く示唆された。以上のように、in vitroスクリーニング系を用いたライブラリ探索と機能解析の結果から、コバレント阻害剤がIDPの制御に有用であることを示す重要な知見を得、英国化学会速報誌に論文発表した。③については、天然物フシコクシンの半合成構造改変と構造活性相関研究を実施し、フッ素含有誘導体が従来の誘導体に比べて非常に強い細胞毒性を示すことを見出した。抗腫瘍活性を含めて詳細を検討する予定である。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (18 results)

All 2021 2020 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 4 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Fusicoccin: A Chemical Modulator for 14-3-3 Proteins2021

    • Author(s)
      Ohkanda Junko
    • Journal Title

      Chemistry Letters

      Volume: 50 Pages: 57~67

    • DOI

      10.1246/cl.200670

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Intrinsically Disordered Proteins as Regulators of Transient Biological Processes and as Untapped Drug Targets2021

    • Author(s)
      Hosoya Yusuke、Ohkanda Junko
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 26 Pages: 2118~2118

    • DOI

      10.3390/molecules26082118

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of synthetic inhibitors for the DNA binding of intrinsically disordered circadian clock transcription factors2020

    • Author(s)
      Hosoya Yusuke、Nojo Wataru、Kii Isao、Suzuki Takanori、Imanishi Miki、Ohkanda Junko
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 56 Pages: 11203~11206

    • DOI

      10.1039/D0CC04861E

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ピペリジン含有KRas脂質修飾阻害剤の合理設計と活性評価2021

    • Author(s)
      堀内 直己、杉野 文俊、大神田 淳子
    • Organizer
      日本化学会第101春季年会
  • [Presentation] 植物病原菌二次代謝産物フシコクシンの気孔開口による 成長促進効果の検証2021

    • Author(s)
      桐山 寛生,木下 悟,木下 俊則,春日 重光,入枝 泰樹,大神田 淳子
    • Organizer
      日本農芸化学会
  • [Presentation] タンデムタグ含有14-3-3 プロテオミクス解析による抗がん活性フシコクシン誘導体の作用機序の解明2021

    • Author(s)
      増田 遼馬、伊賀上 祥汰、喜井 勲、大神田 淳子
    • Organizer
      日本化学会第101春季年会
  • [Presentation] 天然変性概日時計転写因子を標的とする阻害剤の開発2021

    • Author(s)
      細谷 侑佑、能條 航、喜井 勲、鈴木 孝紀、今西 未来、大神田 淳子
    • Organizer
      日本化学会第101春季年会
  • [Presentation] ジテルペン配糖体フシコクシンを用いた14-3-3σ選択的蛍光標識剤の開発2021

    • Author(s)
      田中 健太、大神田 淳子
    • Organizer
      日本化学会第101春季年会
  • [Presentation] A rational approach for disrupting posttranslational lipid modification of K-Ras2021

    • Author(s)
      J. Ohkanda
    • Organizer
      第18回赤堀コンファレンス
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 天然変性たんぱく質の操作に向けた合成分子戦略2021

    • Author(s)
      大神田 淳子
    • Organizer
      日本農芸化学会100周年に向けたシンポジウム 「これからの天然物化学」
    • Invited
  • [Presentation] 14-3-3たんぱく質が制御する化学シグナルの解明と制御2020

    • Author(s)
      大神田 淳子
    • Organizer
      新学術領域研究, 第2回領域リトリート
  • [Presentation] アカデミアで取り組む薬剤の設計戦略2020

    • Author(s)
      大神田 淳子
    • Organizer
      ペインクリニック学会
    • Invited
  • [Presentation] 逆電子型Diels-Alder反応を用いた中分子阻害剤の開発2020

    • Author(s)
      伊賀上 祥汰・大神田 淳子
    • Organizer
      反応集積化が導く中分子戦略: 高次生物機能分子の創製 令和2年度 取りまとめシンポジウム 6th International Symposium on Middle Molecular Strategy (ISMMS-6)
  • [Presentation] 19 位アミド型フシコクシン誘導体の設計と細胞増殖阻害活性の評価2020

    • Author(s)
      増田 遼馬、伊賀上 祥汰、大神田 淳子
    • Organizer
      第62回天然有機化合物討論会
  • [Presentation] 植物病原菌2次代謝産物による細胞の操作2020

    • Author(s)
      大神田 淳子
    • Organizer
      令和2年度 有機合成化学協会東海支部 若手研究者のためのセミナー
    • Invited
  • [Remarks] THE OHKANDA RESEARCH LAB/CHEMICAL BIOLOGY LAB

    • URL

      http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/agriculture/lab/johkanda/index.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 植物病原真菌2次代謝産物を用いた植物成長調整剤2021

    • Inventor(s)
      大神田淳子, 春日重光, 入枝泰樹, 木下俊則
    • Industrial Property Rights Holder
      大神田淳子, 春日重光, 入枝泰樹, 木下俊則
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2021-30759
  • [Patent(Industrial Property Rights)] ピペリジン化合物およびその用途2020

    • Inventor(s)
      大神田淳子
    • Industrial Property Rights Holder
      大神田淳子
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2020-135094

URL: 

Published: 2021-12-27  

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