2020 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍におけるBRCA２の変異と結合分子群の機能解明を目的とした新規モデルの作出
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18H02334
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
森松 正美 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (70241370)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安居院 高志 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (00212457)
落合 和彦 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (30550488)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | BRCA2 / RAD51 / 乳腺腫瘍 / 前立腺癌 / アンドロゲン受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
イヌの乳腺腫瘍および前立腺癌について、癌抑制タンパク質BRCA2が腫瘍の発症に及ぼす影響を解明するため、新規の実験モデルを作製するとともに、BRCA2の発現調節、RAD51等のBRCA2結合分子群や性ホルモン受容体関連分子などに焦点をあてて、これら分子の相互作用の影響も解析して腫瘍発症におけるこれらの分子の役割を明らかにすることを目的とした。
BRCA２は、相同組換えによるDNA損傷修復に必須の分子であって広く生物種で保存され、乳腺細胞ばかりでなくほとんどの細胞で発現しているがその調節には不明な点が多い。イヌBRCA2の5’非翻訳領域に存在するスプライシングバリアントを発見し、ヒトにおいても類似のバリアントが認められた。これらスプライシングバリアントの機能を調べるために培養細胞に発現ベクターで導入したところ、ほとんどのバリアントが翻訳効率を低下させることが判明した。さらに転写への影響を調べたところ、イントロン１においてヒトとイヌで保存された配列にサイレンサーとして機能する領域があることを見出した。
イヌとヒトのBRCA2のC末端RAD51結合ドメインを比較し、25アミノ酸からなるこのドメインのコアモチーフが同定された。このモチーフに変異(S3323N)が報告されていたが、野生型タンパク質と同様のRAD51結合活性を示して機能的に中立であることが示唆された。
イヌの前立腺癌の発生率は低いものの、アンドロゲン療法に抵抗性を示して臨床的予後は不良である点でヒトのアンドロゲン非依存性前立腺癌に似ている。イヌのアンドロゲン受容体（AR）は、そのN-末端にポリグルタミン（polyQ）配列を有する。イヌのARのN末端におけるpolyQは、ARのシグナル強度に影響を与え、イヌの前立腺癌のリスクに寄与している可能性を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
イヌのBRCA2の発現調節やRAD51との相互作用、及び前立腺癌に関与すると考えられるアンドロゲン受容体について新規の知見が得られ、それを学会や論文で報告できたことは評価に値する。しかし、さらに踏み込んで新規の会合分子を同定したり、遺伝子改変動物を作成して解析する実験の進行状況が予定よりも遅れているため、「やや遅れている」とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
イヌの乳腺腫瘍および前立腺腫瘍について、癌抑制タンパク質BRCA2が腫瘍の発症に及ぼす影響を解明するため、新規のin vivo実験モデルの作製をさらに進めたい。最近、種々の高効率ゲノム編集法が開発されており、今後はそれらも取り入れて研究を展開したい。BRCA2結合分子群の解析についてもさらに多くの分子で研究を展開したい。
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