2021 Fiscal Year Annual Research Report
原因蛋白質の生物種差解析による神経変性疾患の病態解明
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18H02338
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
チェンバーズ ジェームズ 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (00621682)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内田 和幸 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (10223554)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | tau / α-synuclein / アルツハイマー病 / パーキンソン病 / 神経病理 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究から、アルツハイマー病の特徴的な病変である神経原線維変化（NFT）について、ネコとアシカでは加齢性にNFTが形成されるが、イヌでは形成されないことが分かっている。本研究ではTau proximity ligation assay (tau-PLA)法を用いて、高齢のイヌ、ネコ、アシカの脳におけるTauオリゴマーを検出した。その結果、イヌでは小型の凝集物が観察され、ネコとアシカでは大型の凝集物が観察された。また、ネコとアシカの凝集物はプロテイナーゼK処理に対して抵抗性が高く、イヌの凝集物は抵抗性が低かった。以上のことから、Tauのオリゴマー化および凝集性に動物種差があり、それがNFT形成の違いに関連していると考えられた。また、イヌ、ネコ、アシカの脳において、過剰リン酸化Tauが観察された神経細胞に一致して、活性型GSK-3β（リン酸化酵素）を検出した。これらの研究成果について論文を投稿した（現在審査中）。
ヒト型Tauを過剰発現するPS19マウスの脳を解析し、過剰リン酸化Tauの蓄積とともにα-synucleinが蓄積することを明らかにした。また、α-synucleinは過剰リン酸化Tauと同じ神経細胞に蓄積しており、同細胞に活性型GSK-3βを検出した。以上のことから、神経細胞におけるTauの過剰発現およびリン酸化がGSK-3βの活性化を介してα-synucleinの蓄積を促進すると考えられた。また、異種（ヒトとマウス）の蛋白質が相互作用し、蛋白質の蓄積に関与することが分かった。これらの研究成果について論文発表した（Takaichi Y et al. 2021）。
これまで報告されていなかったラッコの脳における加齢性のAβおよび過剰リン酸化Tauの沈着を発見し、Aβのアミノ酸配列がヒトと相同であることを明らかにした。これらの研究成果を学会発表した。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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