2018 Fiscal Year Annual Research Report
The study for the developmental mechanism of sociality which is specific to mammalian species
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18H02356
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| Research Institution | Azabu University |
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Principal Investigator |
茂木 一孝 麻布大学, 獣医学部, 准教授 (50347308)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
守口 徹 麻布大学, 生命・環境科学部, 教授 (10512006)
宮内 栄治 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (60634706)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 母子関係 / オキシトシン / 帯状回皮質 / 発達 / 社会行動 / 社会記憶 / 人工哺乳 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は哺乳類動物の“社会適応性”が母性因子によって発達するメカニズム解明を目指す。申請者はこれまで社会性に重要なオキシトシン(OT)神経系の幼少期機能に着目し、幼若マウスの帯状回皮質におけるOT受容体（OTR）数は成長したマウスより多く、この部位へのOT分泌は何らかの母性因子によって促進されること、OT阻害剤を徐放する薄いシートを幼若期に帯状回皮質にインプラントすると成長後に社会性が低下することなどを見出してきた。まずこの幼少期OT神経系による組織化作用の実証に向けて、抑制性Gタンパク質が共役したDREEDs-Giシステムを用い、OTR-CreマウスのOT受容体活性を幼若期特異的に抑制した場合の成長後の社会性を調べる実験を進めている。幼若マウスへのDREEDs-Gi導入には成功しているが、幼若マウス脳への領域特異的なウィルスベクター注入には難しさがあり、例数追加に苦労している部分がある。そこで視点を変えた実験も開始した。OT阻害剤シート実験では成長後に帯状回皮質OTRの減少も見出している。またOTR-CreマウスではそもそもOTR機能低下が考えられることから、成熟OTR-Creマウス帯状回皮質のOTR活性をDREEDs-Gqシステムを用いて活性化してみるものである。現在のところ成熟OTR-Creマウスは通常よりも社会的親和性が減少することを見出している。社会性発達に重要な母性因子の探索としては、まず幼若期の撫で刺激に着目している。そこで脊髄後根神経節の撫で感覚神経に特異的に発現するMrgprb4分子のプロモータ下流にCre遺伝子を挿入したMrgprb4-Creマウスを準備した。このマウスの幼若期にDREEDs-Giを導入し、撫で感覚を幼若期特異的に抑制したところ、痛みの閾値が低下して痛覚過敏になるということを見出している。社会行動変化に関しては現在例数を追加中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
幼若OTR－Creマウスの帯状回皮質にDREEDs-Giを導入し幼若期のOTR機能を幼若期特異的に抑制する実験系は、幼若マウス脳への領域特異的にウィルスベクターを導入する技術的難しさもあり、例数の積み上げには苦労している。しかし、その替わりに成熟マウスの帯状回皮質活性をDREEDs-Gqで活性化させる実験もスタートさせている。母性因子の探索としては、Mrgprb4-CreマウスとDREEDs-Giシステムを用い、幼少期に母からの撫で刺激が脳内に伝達されない場合に成長後のマウスのフェノタイプを調べる実験がほぼ予定通りに進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
社会性発達に関わる神経系としては、昨年度からの実験を継続しつつ、幼少期OT神経系以外の新たな神経系の探索も開始する。これまでの研究から母性行動時に機能する神経細胞は、幼少期に母性因子から影響を受けている可能性が極めて高い。まずはこの標的細胞を探索するため、Targeted Recombination in Active Populations (TRAP)遺伝子改変マウスを用いる。このマウスでは4-OHTという薬物存在下でのみ、刺激によって活性化した細胞内で最初期遺伝子プロモーター下流のCreERが翻訳され、そのため蛍光タンパク質Tomatoが長期的に発現する。つまり仔マウスに4-OHTを投与した直後に母と再会させる、または筆による撫で刺激などを与えれば、その際に活性化した細胞にTomatoが長期発現する。そのマウスが成長後、自身の産んだ仔マウスに母性行動を示した後に脳をサンプリングし、二重免疫染色法によって母性行動発現によって活性化するマーカーのc-FosとTomatoの2つを共発現しているものが標的細胞だと考えられる。母性因子の解析としては、撫で感覚以外に母乳にも着目して実験を進める。OTは射乳を促す末梢作用をもつため、母の血中OT濃度は高いが、母乳中濃度はさらに高い。生体バリアが未発達な新生仔では母乳中OTが中枢まで達し、幼少期OT神経系に作用する可能性が充分考えられる。これまでの人工乳には母からのホルモン成分などは考慮されていないため、人工乳にOTを含有させて飼育した場合に成長後の社会性の変化を解析する予定である。
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[Journal Article] Early weaning increases anxiety via brain-derived neurotrophic factor signaling in the mouse prefrontal cortex.2019
Author(s)
T. Kikusui, N. Kanbara, M. Ozaki, N. Hirayama, K. Ida, M. Tokita, N. Tanabe, K. Mitsuyama, H. Abe, M. Yoshida, M. Nagasawa, K. Mogi.
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Journal Title
Scientific reports
Volume: 9(1)
Pages: 3991
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Sex differences in olfactory-induced neural activation of the amygdala.2018
Author(s)
T. Kikusui, M. Kajita, N. Otsuka, T. Hattori, K. Kumazawa, A. Watarai, M. Nagasawa, A. Inutsuka, A. Yamanaka, N. Matsuo, H. E. Covington III, K.Mogi
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Journal Title
Behavioral Brain Research
Volume: 346
Pages: 96-104
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Oxytocin modurates emotional tears.2019
Author(s)
T. Kikusui, K. Murata, T. Imada, K. Jin, N. Kanemaki, K. Nishimori, K. Mogi, M. Nagasawa, S. Nalamura, K. Tsubota
Organizer
The Third Sino-Japan Symposium on the Frontier of Behavioral Neuroendocrinology
Int'l Joint Research
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