2020 Fiscal Year Annual Research Report
新規ラットモデルを用いた糖尿病遺伝素因と病態発症・進展機構の解明
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18H02364
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
横井 伯英 京都大学, 農学研究科, 教授 (70311610)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷口 幸雄 京都大学, 農学研究科, 准教授 (10252496)
波多野 直哉 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (10332280)
須山 幹太 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (70452365)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 疾患モデル / 遺伝素因 / 病態発症機構 / オミクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、研究代表者らが新規に確立した肥満・糖尿病モデルZucker fatty diabetes mellitus（ZFDM）ラットを対象として、遺伝素因と病態発症・進展機構を明らかにすることを目的とする。2020年度は以下の研究を行った。
1) 糖尿病遺伝素因の解明：肥満・糖尿病モデルZFDM系統と肥満モデルZF系統との交配により作出したF1のオスまたはメスにZFDM系統を戻し交配することにより、2種類のN2仔を作出した。N2仔のうちオスfa/fa個体について60週齢まで糖尿病発症について観察した結果、F1のオスを用いたN2仔では57％が糖尿病を発症し、F1のメスを用いたN2仔では20％が糖尿病を発症した。現在、これら2種類のN2仔について次世代シーケンサーを用いた全ゲノムSNPタイピングを行い、糖尿病発症に関連する染色体領域の特定を進めている。
2) 膵島代謝障害の発症・進展機構の解明：随時血糖値が正常な8週齢、随時血糖値の上昇ととともに耐糖能異常が顕在化する12週齢のZFDMラットおよび対照のZFラットから膵島を単離し、次世代シーケンサーを用いたmRNAシーケンス解析により遺伝子発現プロファイルの経時的変化を明らかにするとともに、メタボローム解析により代謝プロファイルの経時的変化を明らかにした。その結果、12週齢のZFDMラットの膵島では、膵β細胞の分化度の低下と増殖性の亢進、解糖系と乳酸産生系の亢進、TCA回路の減弱などの変化が確認された。さらに、解糖系から分岐するヘキソサミン生合成経路の最終産物UDP-GlcNAcが結合したO-GlcNAc修飾タンパク質に着目し、膵島のプロテオーム解析により肥大した膵島でO-GlcNAc修飾が増強される複数のタンパク質を同定した。現在、これらのタンパク質について膵β細胞株を用いた機能解析を進めている。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] GCN2 regulates pancreatic β cell mass by sensing intracellular amino acid levels2020
Author(s)
Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 5
Pages: e128820
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Gs/Gq signaling switch in β cells defines incretin effectiveness in diabetes2020
Author(s)
Oduori OS, Murao N, Shimomura K, Takahashi H, Zhang Q, Dou H, Sakai S, Minami K, Chanclon B, Guida C, Kothegala L, Tolo J, Maejima Y, Yokoi N, Minami Y, Miki T, Rorsman P, Seino S
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Journal Title
Journal of Clinical Investigation
Volume: 130
Pages: 6639～6655
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Gs to Gq signaling switch in b-cells due to persistent depolarization determines effective insulin secretion-based drugs2020
Author(s)
Okechi OS, Murao N, Shimomura K, Zhang Q, Dou H, Takahashi H, Maejima Y, Minami K, Yokoi N, Miki T, Rorsman P, Seino S
Organizer
第63回日本糖尿病学会年次学術集会
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