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2020 Fiscal Year Annual Research Report

GPCRのバイアス型シグナル機構の構造基盤

Research Project

Project/Area Number 18H02388
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

島村 達郎  京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (90391979)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords受容体
Outline of Annual Research Achievements

Gタンパク質共役型受容体は、Gタンパク質もしくはβアレスチンを介す2つの情報伝達経路を持つ。近年、バイアス型アゴニストにより一方の経路だけが活性化されるバイアス型シグナル機構がGタンパク質共役型受容体の機能上も創薬上も注目されている。本研究では、受容体の不活性型構造に加え、バランス型アゴニスト、バイアス型アゴニストとの複合体構造の決定を目指した。そして、各種リガンドの結合様式や構造の比較を行い、Gタンパク質共役型受容体の各種シグナル伝達機構を分子レベルで解明するために役立つ情報を取得することが目的であった。
Gタンパク質共役型受容体は、非常に不安定な膜タンパク質であるため、結晶構造解析を成功させるにはGタンパク質共役型受容体を安定化させることが必須である。本研究では、これまでの研究経験を活用し、構造が柔軟なGタンパク質共役型受容体の細胞内ループを水溶性タンパク質へ置換し、昆虫細胞で発現させたサンプルの単分散性や熱安定性を評価し、野生型に比べて安定なコンストラクトの作製に成功した。また、Gタンパク質共役型受容体に対する立体構造認識抗体を取得し、このような抗体を結合させることでもGタンパク質共役型受容体を安定化することに成功した。このようなコンストラクトや立体構造認識抗体を利用することで、Gタンパク質共役型受容体について、結晶化と構造解析に成功した。このような成果のいくつかは、論文として発表することができた。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (7 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Structure and mechanism of oxalate transporter OxlT in an oxalate-degrading bacterium in the gut microbiota.2023

    • Author(s)
      Jaunet-Lahary T, Shimamura T, Hayashi M, Nomura N, Hirasawa K, Shimizu T, Yamashita M, Tsutsumi N, Suehiro Y, Kojima K, Sudo Y, Tamura T, Iwanari H, Hamakubo T, Iwata S, Okazaki KI, Hirai T, Yamashita A.
    • Journal Title

      Nature Communications in press

      Volume: 14 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41467-023-36883-5

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] S1PR3?G12-biased agonist ALESIA targets cancer metabolism and promotes glucose starvation2021

    • Author(s)
      Toyomoto M, Inoue A, Iida K, Denawa M, Kii I, Ngako Kadji FM, Kishi T, Im D, Shimamura T, Onogi H, Yoshida S, Iwata S, Aoki J, Hosoya T, Hagiwara M.
    • Journal Title

      Cell Chemical Biology

      Volume: 28 Pages: 1132~1144.e9

    • DOI

      10.1016/j.chembiol.2021.01.004

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Time-resolved serial femtosecond crystallography reveals early structural changes in channelrhodopsin2021

    • Author(s)
      Oda K, Nomura T, Nakane T, Yamashita K, Inoue K, Ito S, Shimamura T, , Nureki O., et al.
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 10 Pages: -

    • DOI

      10.7554/eLife.62389

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] GPCRの構造解析研究2021

    • Author(s)
      島村達郎
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 278 Pages: 573-579

  • [Journal Article] Structure of the dopamine D2 receptor in complex with the antipsychotic drug spiperone2020

    • Author(s)
      Im D, Inoue A, Fujiwara T, Nakane T, Yamanaka Y, Uemura T, Mori C, Shiimura Y, Kimura KT, Asada H, Nomura N, Tanaka T, Yamashita A, Nango E, Tono K, Kadji FMN, Aoki J, Iwata S, Shimamura T.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 11 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41467-020-20221-0

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Book] 構造生命科学による創薬への挑戦2022

    • Author(s)
      岩崎憲治(編)、島村達郎ら
    • Total Pages
      146
    • Publisher
      医歯薬出版
  • [Book] 創薬研究のための相互作用解析パーフェクト2021

    • Author(s)
      津本浩平・前仲勝実(編)、島村達郎ら
    • Total Pages
      368
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      978-4-7581-2256-6

URL: 

Published: 2023-12-25  

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