2020 Fiscal Year Annual Research Report
新規化合物を用いて迫る概日時計タンパク質CRY1とCRY2の特異性の分子基盤
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18H02402
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
廣田 毅 名古屋大学, トランスフォーマティブ生命分子研究所, 特任准教授 (50372412)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 概日時計 / ケミカルバイオロジー / 化合物 / CRYタンパク質 / 選択性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
睡眠・覚醒や代謝など、多様な生理現象は体内に存在する概日時計に支配されて一日周期のリズムを示す。申請者はケミカルバイオロジーを応用し、概日時計の機能を調節する新規化合物を発見して鍵となる制御機構を明らかにしてきた。そのひとつである化合物KL001は、概日時計の発振に中心的な役割を果たす時計タンパク質CRY1とCRY2の両方を標的とする。これに対し、全く異なる化学構造を持つ新たな周期延長化合物A、BおよびCを表現型スクリーニングから見出し、AとBはCRY1選択的に、CはCRY2選択的に作用することを発見した。CRY1とCRY2の機能的な差異の解析は、概日時計がどのように正確に発振するのか、いかに生理機能を調節するのか、という根本的な疑問に対するよいモデル系となる。そこで本研究は化合物A、BおよびCを用い、CRY1とCRY2の違いを生み出すメカニズムに迫る。本年度は、CRY1と化合物Bとの複合体のX線結晶構造を、既に報告されているCRY2とユビキチンリガーゼであるFBXL3との複合体のX線結晶構造と比較し、化合物BがFBXL3と競合的にCRY1に相互作用する可能性を見出した。FBXL3をノックダウンしたところ、化合物Bが概日リズムに与える効果が消失したことから、化合物BはCRY1に結合してFBXL3による分解を抑制することで概日リズムを制御すると考えられた。その上、表現型スクリーニングから見出した新たな周期延長化合物TH303とその類似化合物TH129がともにCRY1に選択的に作用することを見出し、CRY1との複合体のX線結晶構造を決定してユニークな相互作用様式を明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Isoform-selective regulation of mammalian cryptochromes2020
Author(s)
Miller Simon、Son You Lee、Aikawa Yoshiki、Makino Eri、Nagai Yoshiko、Srivastava Ashutosh、Oshima Tsuyoshi、Sugiyama Akiko、Hara Aya、Abe Kazuhiro、Hirata Kunio、Oishi Shinya、Hagihara Shinya、Sato Ayato、Tama Florence、Itami Kenichiro、Kay Steve A.、Hatori Megumi、Hirota Tsuyoshi
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Journal Title
Nature Chemical Biology
Volume: 16
Pages: 676～685
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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