2020 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular basis for memory decifits with abnormalities in synaptic morphology and circuit dynamics
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18H02536
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
山形 要人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 室長 (20263262)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平井 志伸 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主任研究員 (00625189)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 結節性硬化症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究により、野生型マウスの海馬歯状回において、記憶と想起の両方に関与するニューロン（記憶痕跡ニューロン）を同定してきた。そして、野生型マウスの記憶想起時には、このニューロンが有意に増加したが、TSCマウスではその増加は見られなかった。しかし、Rheb阻害薬をTSCマウスに投与すると、TSCマウスの記憶障害が改善し、記憶痕跡ニューロンも増加した。また、Rheb阻害薬投与により、TSCマウスの樹状突起スパイン形態が変化し、野生型に近づくことも見出した。
今年度は、記憶痕跡ニューロンが本当に記憶を司るかどうかを証明するため、神経活動依存的に活性化するプロモーターの下流で、チャネルロドプシン(ChR2)-EGFPを発現するAAVウイルスを作製し、野生型マウスの海馬に注入した。次に、光ファイバーケーブルを同側海馬に刺入し、2週間後にオプトジェネティクス実験を行った。具体的には、上記のマウスを文脈Aの環境下に入れてフットショックし、その時に興奮した海馬ニューロン（記憶痕跡ニューロン）にChR2-EGFPを発現させた。翌日、そのマウスを別の文脈Bの環境下に入れ、ChR2-EGFP発現ニューロンを光刺激したところ、恐怖記憶が想起され、マウスのフリーズ行動が有意に増加した。以上の結果から、文脈A下で活動したニューロンは、恐怖記憶に関係しており、そのニューロンを光によって活性化させるだけで、フットショックしない環境下でも恐怖記憶が想起され、マウスはフリーズしたと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、野生型マウスを用いて、記憶痕跡細胞の同定と確認をすることができたから。
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| Strategy for Future Research Activity |
野生型マウスで記憶痕跡細胞を同定した手法を用いて、次はTSCマウスの記憶痕跡細胞がどのように変化しているか、またRheb阻害薬による回復が可能かを検証していく。
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[Journal Article] A Farnesyltransferase Inhibitor Restores Cognitive Deficits in Tsc2 +/- Mice through Inhibition of Rheb12022
Author(s)
Sugiura H, Shimada T, Moriya-Ito K, Goto JI, Fujiwara H, Ishii R, Shitara H, Taya C, Fujii S, Kobayashi T, Hino O, Worley PF, Yamagata K
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Journal Title
J Neurosci
Volume: 42
Pages: 2598-2612
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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