Molecular mechanism for brain development and aging

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02537
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 岡戸 晴生 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (60221842)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平井 志伸 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主任研究員 (00625189) ; 田中 智子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (40578986) ; 新保 裕子 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 研究員 (50724663) ; 三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: RP58 / 認知機能

Outline of Annual Research Achievements

RP58/ZBTB18ハプロ不全による知的障害の病理機序が、興奮性シナプスの障害である可能性が示唆された。今回、RP58/ZBTB18ハプロ不全のモデル動物として、RP58ヘテロ欠損マウスを作製、解析し、次の４点を明らかにした。
（１）本モデルマウスの脳の組織解析では、大脳皮質の層形成には有意な異常は見られないが、脳梁の形成不全を示した。これは、RP58/ZBTB18ハプロ不全患者でも報告されている異常である。（２）本モデルマウスは運動学習、ワーキングメモリー、認知記憶の柔軟性が障害されていた。これらの表現型は知的障害の症状と類似しており、このマウスはRP58変異を原因とした知的障害のモデルマウスとして妥当であると考えられた。（３）上記マウスの大脳皮質ではグルタミン酸受容体の発現減少が見出された。また、海馬CA1ニューロンでのNMDA受容体の応答に異常があり、頻回刺激を繰り返した場合のシナプス長期増強の飽和レベルが低下していた。これらのことは、記憶や学習機能に重要な役割を果たすグルタミン酸受容体シナプス応答に異常が生じていることを示している。（４）さらに海馬CA1錐体細胞のスパインの形態解析により、スパインの形態異常が発見された。
これらの成果は、RP58/ZBTB18ハプロ不全の背景に興奮性シナプスの障害が存在することを示唆しており、RP58/ZBTB18ハプロ不全により生じる知的障害の予防、治療法の開発に役立つことが期待される。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Serotonergic neurons control cortical neuronal intracellular energy dynamics by modulating astrocyte-neuron lactate shuttle (2023)
  • Author(s): Natsubori, A., Hirai, S., Kwon, S., Ono, D., Deng, F., Wan, J., Miyazawa M, Kojima T, Okado H, Karashima A, Li Y, Tanaka K-F, Honda, M.
  • Journal Title: iScience, Volume: 26 Pages: 105830
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105830
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] GAD67-mediated GABA Synthesis and Signaling Impinges on Directing Basket Cell Axonal Projections Toward Purkinje Cells (2022)
  • Author(s): Miwa H, Kobayashi K, Hirai S, Yamada M, Watanabe M, Okado H, Yanagawa Y.
  • Journal Title: Cerebellum Volume: 21 Pages: 905-919
  • DOI: 10.1007/s12311-021-01334-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High Sucrose Diets Contribute to Brain Angiopathy with Impaired Glucose Uptake, and Psychosis-related Higher Brain Dysfunctions in Mice. (2021)
  • Author(s): Hirai S, Miwa H, Tanaka T, Toriumi K, Kunii Y, Shimbo H, Sakamoto T, Hino M, Izumi R, Nagaoka A, Yabe H, Nakamachi T, Shioda S, Dan T, Miyata T, Nishito Y, Suzuki K, Miyashita M, Tomoda T, Hikida T, Horiuchi J, Itokawa M, Arai M, Okado H.
  • Journal Title: Science Advances, 7(46):eabl6077 Volume: 7 Pages: eabl6077
  • DOI: 10.1126/sciadv.abl6077
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Early-life stress induces the development of Alzheimer's disease pathology via angiopathy, (2021)
  • Author(s): Tanaka T, Hirai S, Hosokawa M, Saito T, Sakuma H, Saido T, Hasegawa M, Okado H.
  • Journal Title: Experimental Neurology Volume: 337 Pages: 113552
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2020.113552
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nervous system regulated by POZ domain Kruppel-like zinc finger (POK) family transcription repressor RP58 (2021)
  • Author(s): Okado H
  • Journal Title: Br J Pharmacol. Volume: 178 Pages: 813-826
  • DOI: 10.1111/bph.15265
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research