A novel drug discovery modality inducing tagging of disease related proteins

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18H02551
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Tohoku University (2019-2022); The University of Tokyo (2018)
• Principal Investigator: Ishikawa Minoru 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (70526839)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: タンパク質タグ化

Outline of Final Research Achievements

Here, we aimed to design and synthesis hybrid molecules by linking a disease-related protein ligand and tags (or tagging-inducing molecules), and we aimed to show that the hybrid molecules induce "tagging" of the disease-related proteins, and artificially modulate them. First, we showed that our PROTACs, which induce ubiquitination of mutant huntingtin, a cause of Huntington's disease, could be applied to other neurodegenerative proteins, and achieved brain-permeable property by chemical modification of our lead PROTACs. In addition, we developed a histidine-selective bioorthogonal reaction through joint research. Furthermore, as an application of this, we succeeded in tagging disease-related proteins using this bioorthogonal reaction.

Free Research Field

創薬化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

低分子創薬の主流は、疾患関連タンパク質のポケットに結合する阻害薬の探索であり、その機能制御が分子基盤である。しかし、この「鍵と鍵穴創薬」が通用しない疾患関連タンパク質については、創薬成功例が少ないのが実情である。このことから、新しい低分子創薬技術の開発は、チャレンジングであるが重要な学術的課題である。今回、タンパク質分解薬PROTACが複数の神経変性タンパク質を分解できることを見出し、また脳移行性を示すPROTAC類縁体も創製し、神経変性疾患に対して、タンパク質分解薬が新しい創薬手法になり得ることを提案した。また、神経変性タンパク質の化学修飾に成功し、新たな創薬手法への一歩を踏み出した。