2019 Fiscal Year Annual Research Report
iPS細胞技術とヒト型疾患モデルマウスを融合した精神疾患創薬研究の新規戦略の確立
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18H02574
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中澤 敬信 大阪大学, 歯学研究科, 准教授 (00447335)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | iPS細胞 / 統合失調症 / 精神疾患 / 自閉症 / トランスレーショナル研究 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、最新のiPS細胞技術を用いた解析で明らかにした分子メカニズムをマウス個体レベルで実証し、精神疾患の「真の」分子病態を明らかにするとともに、分子病態に基づいた創薬シーズを同定する、トランスレーショナル研究の新しい戦略の確立を目指す。特に、遺伝性変異のような選択圧を受けておらず、発症に大きく寄与すると考えているde novo突然変異や、独自に見いだした統合失調症多発家系患者の患者特異的変異等の、分子病態に直結する変異を解析することを目的としている。本年度は、以下の成果を得た。
1）精神疾患への関与が強く示唆される3q29領域欠失を導入した疾患モデルマウスの社会性活動時の全脳イメージング解析を実施したところ、3q29領域欠失導入マウスでは、野生型マウスと比較して一次聴覚野における神経活動の過剰な活性化を見いだした（Neuropsychopharmacology, 2019)。
2）多くの自閉症患者から変異が同定されているPOGZ変異を導入した疾患モデルマウスの社会性活動時の全脳イメージング解析を実施したところ、POGZ変異マウスでは野生型マウスと比較して前帯状皮質における神経活動の過剰な活性化を見いだした(Nature Communications, 2020)。また、POGZに変異が同定された患者由来iPS神経細胞における分化異常のメカニズム解析を実施し、神経系の発達に関連する遺伝子の発現に異常があることを見いだした。
3）POGZと同様に自閉症患者においてde novo変異が同定されているPKD2の解析を推進し、PKD2が神経系の発達に関与していること、および患者由来de novo変異によってPKD2の機能が低下することを見いだした（Biochem Biophys Res Commun, 2019）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の目標であった社会性活動時における全脳イメージング解析を実施できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
患者iPS神経細胞のみならず、患者に起きている遺伝子変異をそのまま導入することによって作製したヒト型精神疾患モデルマウスを用いた一貫した融合研究が、分子病態を明らかにする上で重要である。今後、さらに同じ変異をもつiPS細胞と疾患モデルマウスを用いた研究を推進し、疾患の分子病態を明らかにするのみならず、創薬研究のための基礎データ、および疾患の細分類系の確立やそれぞれの分子メカニズムに応じたテーラーメード医療の開発に貢献するデータの提供をめざす。
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[Journal Article] Autism-associated protein kinase D2 regulates embryonic cortical neuron development2019
Author(s)
Matsumura Kensuke、Baba Masayuki、Nagayasu Kazuki、Yamamoto Kana、Kondo Momoka、Kitagawa Kohei、Takemoto Tomoya、Seiriki Kaoru、Kasai Atsushi、Ago Yukio、Hayata-Takano Atsuko、Shintani Norihito、Kuriu Toshihiko、Iguchi Tokuichi、Sato Makoto、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 519
Pages: 626～632
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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