2020 Fiscal Year Annual Research Report
一酸化窒素誘発性エピゲノム変化の病態生理的意義の解明と特異的阻害薬の薬効評価
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18H02579
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
上原 孝 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00261321)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹内 靖雄 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00163387)
伊藤 昭博 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40391859)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 一酸化窒素 / エピゲノム / ニトロシル化 / 遺伝子発現 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究を介して，以下に示す点を明らかにすることができた．まず，一酸化窒素（NO）によって発現が変化する遺伝子をRNAseqから求めたところ，有意に変化する約100種の遺伝子を同定することに成功した．これらの再現性を確かめるために，RT-qPCRを実施した．さらには，遺伝子発現に対するDNAメチル基転移酵素（DNMT）特異的ニトロシル化阻害薬の感受性についても検討した．その結果，酸化ストレス感受性でかつ，エピゲノム依存的な遺伝子発現機構を解明するに至った．同時に，ゲノムワイドなターゲットバイサルファイトシークエンスを行い，NO感受性脱メチル化部位の網羅的同定を試みた．その結果，多くのNO特異的脱メチル化部位を同定することに成功し，現在，遺伝子発現との因果関係について解析を行っている．また，ヒト大腸がんサンプルを使用して，実際にエピゲノム制御酵素がニトロシル化されていることも発見した．
一方，分子特異的ニトロシル化阻害薬の開発に関しては，基本化合物の薬理活性を明らかにしてきたが，さらに有用な誘導体を作出するべく，in silicoシミュレーションを行なった．その結果，新たな構造を有する新規化合物１０種を選定することに成功した．その中の一つを有機合成し，効力を調べたところ，先に単離した化合物と同程度の酸化抑制効果を有していることを明らかにした．さらには，NO依存的な遺伝子発現に対しても有効であることを確認した．
今後は，他の誘導体に関しても，有機化学の手法を駆使して合成し，薬理効果について解析していく予定となっている．
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Spatiotemporal analysis of the UPR transition induced by methylmercury in the mouse brain.2021
Author(s)
Hiraoka, H., Nomura, R., Takasugi, N., Akai, R., Iwawaki, T., Kumagai, Y., Fujimura, M., and Uehara, T.
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Journal Title
Arch. Toxicol.
Volume: 95
Pages: 1241-1250
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Covalent N-arylation by the pollutant 1,2-naphthoquinone activates the EGF receptor.2021
Author(s)
Nakahara, K., Hamada, K., Tsuchida, T., Takasugi, N., Abiko, Y., Shien, K., Toyooka, S., Kumagai, Y., and Uehara, T.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] S-Nitrosylation at the active site decreases the ubiquitin-conjugating activity of ubiquitin-conjugating enzyme E2 D1 (UBE2D1), an ERAD-associated protein.2020
Author(s)
Fujikawa, K., Nakahara, K., Takasugi, N., Nishiya, T., Ito, A., Uchida, K., and Uehara, T.
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 524
Pages: 910-915
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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