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2020 Fiscal Year Annual Research Report

幹細胞制御を目指した天然物基盤生死の天秤シグナルモジュレーターの創成

Research Project

Project/Area Number 18H02582
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

荒井 緑  慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (40373261)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords天然物 / 幹細胞 / 阻害剤 / タンパク質 / Notch / Hes1
Outline of Annual Research Achievements

本年度は我々が開発してきた「標的タンパク質指向型天然物単離法」の一つ,Hes1ビーズとHes1プレートを用いた天然物単離で見いだした,lindbladioneの全合成に成功した.またさらにlindbladioneの誘導体を計算科学を用いてデザインし合成した.合成lindbladioneは天然物と同等のHes1二量体形成阻害活性を示し,神経幹細胞の分化を活性化した.
また,Hes1蛍光プレート法およびHes1ビーズ法にて天然物単離探索を続け,バングラデシュ産植物よりHes1二量体形成阻害剤を,プレート法にてPsidium guajavaから8種,ビーズ法にてTerminalia chebulaからエラグ酸誘導体1種を単離,構造決定に成功した.エラグ酸誘導体はIC50=2.53 uMのHes1二量体形成を示し,神経幹細胞のニューロン分化を5 uMにてコントロールに比べて125%も増加させた.また計算科学にてHes1とのドッキングシュミレーションを行った.Hes1二量体形成阻害剤は我々が報告した数例しかなく,今回の化合物は神経幹細胞分化活性化剤のリード候補となり得ると考えている.
また,幹細胞維持,分化に重要なNotchシグナル阻害剤の探索を細胞アッセイ系を用いて行い,タイ産植物Lansium domesticumからhonghelinをNotchシグナル阻害剤として見いだした.HonghelinはNotchシグナルが更新している白血病細胞HPB-ALLに対し,IC50=34 nMの強い毒性を示し,一方で正常T細胞には60 uMでも毒性を示さなかった.HonghelinはNotchシグナルの標的であるHes1の発現を著しく阻害した.核内の三量体の構成成分の一つMAMLと,Notch受容体Notch1 (Full)を発現阻害しており,その2点で阻害作用を発揮していると考えられた.

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (19 results)

All 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 7 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] クルナ大/ダッカ大(バングラデシュ)

    • Country Name
      BANGLADESH
    • Counterpart Institution
      クルナ大/ダッカ大
  • [Journal Article] Practical Stereoselective Synthesis of C3‐Spirooxindole‐ and C2‐Spiropseudoindoxyl‐Pyrrolidines via Organocatalyzed Pictet‐Spengler Reaction/Oxidative Rearrangement Sequence2021

    • Author(s)
      Kondo Masaru、Matsuyama Naoki、Aye Tin Z.、Mattan Irshad、Sato Tomoyuki、Makita Yoshinori、Ishibashi Masami、Arai Midori A.、Takizawa Shinobu、Sasai Hiroaki
    • Journal Title

      Advanced Synthesis & Catalysis

      Volume: 363 Pages: 1-17

    • DOI

      10.1002/adsc.202001472

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Isolation of nocobactin NAs as Notch signal inhibitors from Nocardia farcinica, a possibility of invasive evolution2020

    • Author(s)
      Arai Midori A.、Ebihara Itsuki、Makita Yoshinori、Hara Yasumasa、Yaguchi Takashi、Ishibashi Masami
    • Journal Title

      The Journal of Antibiotics

      Volume: 74 Pages: 255~259

    • DOI

      10.1038/s41429-020-00393-z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Acacienone, a terpenoid-like natural product having an unprecedented C20 framework isolated from Acacia mangium leaves2020

    • Author(s)
      Hara Yasumasa、Totsugi Yuichi、Ichikawa Hiroshi、Harada Shinji、Fujii Kazuki、Ahmed Firoj、Sadhu Samir K.、Arai Midori A.、Ishibashi Masami
    • Journal Title

      Journal of Natural Medicines

      Volume: 75 Pages: 99~104

    • DOI

      10.1007/s11418-020-01457-y

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Total synthesis of lindbladione, a Hes1 dimerization inhibitor and neural stem cell activator isolated from Lindbladia tubulina2020

    • Author(s)
      Arai Midori A.、Makita Yuna、Yamaguchi Yumi、Kawano Haruka、Suganami Akiko、Tamura Yutaka、Ishibashi Masami
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 21433

    • DOI

      10.1038/s41598-020-78524-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Isolation and evaluation of cardenolides from Lansium domesticum as Notch inhibitors2020

    • Author(s)
      Tsuchiya Anna、Makita Yoshinori、Koyano Takashi、Kowithayakorn Thaworn、Ishibashi Masami、Arai Midori A.
    • Journal Title

      Journal of Natural Medicines

      Volume: 74 Pages: 758~766

    • DOI

      10.1007/s11418-020-01432-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Target protein-oriented isolation of Hes1 dimer inhibitors using protein based methods2020

    • Author(s)
      Arai Midori A.、Morita Kaori、Kawano Haruka、Makita Yuna、Hashimoto Manami、Suganami Akiko、Tamura Yutaka、Sadhu Samir K.、Ahmed Firoj、Ishibashi Masami
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 1381

    • DOI

      10.1038/s41598-020-58451-3

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Isolation of Inohanalactone, a γ-Butyrolactone, from Nocardia inohanensis IFM0092T2020

    • Author(s)
      Kobayashi Natsumi、Hara Yasumasa、A. Arai Midori、Hara Shoko、Gonoi Tohru、Yaguchi Takashi,Ishibashi Masami
    • Journal Title

      HETEROCYCLES

      Volume: 101 Pages: 312~312

    • DOI

      10.3987/COM-19-S(F)11

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 二つの新規探索法による生物活性天然物の開拓 :タンパク質ビーズ法と微生物―動物細胞共培養法2021

    • Author(s)
      荒井緑
    • Organizer
      日本農芸化学会
    • Invited
  • [Presentation] Ascl1発現阻害作用を有するヘテロ環含有ロカグラミド誘導体の創製2021

    • Author(s)
      蒔田 吉功,石橋 正己,荒井 緑
    • Organizer
      日本薬学会 第141年会
  • [Presentation] 病原真菌Aspergillus属と免疫細胞の共培養法を用いた新規天然物の探索2021

    • Author(s)
      桑原 るり,原 康雅,荒井 緑,矢口貴志,石橋 正己
    • Organizer
      日本薬学会 第141年会
  • [Presentation] 放線菌が生産する熱ショック代謝物のケミカルバイオロジー2021

    • Author(s)
      齋藤 駿,加藤航,井本 正哉,荒井 緑
    • Organizer
      日本農芸化学会2021年度大会
  • [Presentation] 病原真菌Aspergillus属と免疫細胞の共培養法を用いた休眠遺伝子活性化による新規天然物の探索2021

    • Author(s)
      氏江優希子,齋藤駿,矢口貴志,荒井緑
    • Organizer
      日本農芸化学会2021年度大会
  • [Presentation] 耐熱性放線菌JA74株が生産する熱ショック代謝物(HSM)に関する研究2021

    • Author(s)
      船山佳世,齋藤駿,加藤航,新藤一敏,井本正哉,荒井緑
    • Organizer
      日本農芸化学会2021年度大会
  • [Presentation] Search for new natural products from pathogenic actinomycetes of the genus Nocardia by co-culture with animal cells2020

    • Author(s)
      Y. Hara, M. A. Arai, T. Yaguchi, M. Ishibashi
    • Organizer
      2nd German-Japanese Symposium on Natural Product Biosynthesis
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ヘテロ環含有ロカグラミド誘導体の合成とがん細胞への効果2020

    • Author(s)
      蒔田吉功, 荒井緑, 石橋正己
    • Organizer
      第62回天然有機化合物討論会
  • [Presentation] Andrographis paniculataからの BMI1 プロモーター阻害作用を示す天然物の探索2020

    • Author(s)
      藤井一樹,荒井緑,原康雅,S. K. Sadhu,F. Ahmed,石橋正己
    • Organizer
      第64回日本薬学会関東支部大会
  • [Book] Comprehensive Natural Products Chemistry Ⅲ, Chemistry & Biology2020

    • Author(s)
      M. A. Arai and M. Ishibashi
    • Total Pages
      4238
    • Publisher
      Elsevier
  • [Remarks] 慶應義塾大学理工学部生命情報学科ケミカルバイオロジー研究室

    • URL

      https://keiochembio.com

URL: 

Published: 2021-12-27  

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