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2019 Fiscal Year Annual Research Report

MicroRNA as a cause, a biomarker, and a therapeutic target of pulmonary fibrosis

Research Project

Project/Area Number 18H02586
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

高野 幹久  広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (20211336)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Keywords薬剤性肺線維症 / 肺胞上皮細胞 / 上皮間葉転換 / マイクロRNA / バイオマーカー
Outline of Annual Research Achievements

抗がん剤などで引き起こされる肺線維症は、臨床上大きな問題であるが、発症のメカニズムは不明である。肺線維症は、筋線維芽細胞による過剰な細胞外マトリックスの産生に起因するが、近年、その由来として肺胞上皮Ⅱ型細胞の筋線維芽細胞への転換(上皮間葉転換;EMT)が注目されている。本研究ではマイクロRNA(miRNA)に着目し、特定のmiRNAが薬剤誘発性EMT、ひいては薬剤性肺線維症の原因、バイオマーカーおよび治療標的となり得るかについて検討することを目的とする。令和元年度の成果は以下のとおりである。

1) A549/ABCA3細胞を用い、肺障害を起こす可能性があるゲフィチニブ(GEF)、パクリタキセル(PTX)の影響について検討した。その結果、細胞をGEFおよびPTXで処置することによってEMT誘発の指標となるα-SMAのmRNA発現上昇を認めた。またmiR-34aの発現上昇も認められたことから、miR-34aの発現上昇は、複数の肺障害性抗がん剤に共通して認められる普遍性の高い現象と考えられた。
2) A549/ABCA3細胞にmiR-34aのmimicを導入したところ、mimicの濃度に応じたmiR-34aの発現上昇が観察された。そこで、最も高い発現を認めた21 nM miR-34a mimicで細胞を処置し、96時間後に間葉系細胞マーカーの発現を測定したところ、α-SMA、Fibronectin、COL(コラーゲン)1A1のmRNA発現上昇を認めた。従って、miR-34aの導入のみでもEMTが誘発されることが明らかとなった。
3) マウスに5 mg/kgのBLMをマイクロシリンジで気管内投与後、21日目に肺を摘出し組織中のヒドロキシプロリンの含量を測定した。その結果、BLM投与群でヒドロキシプロリン含量の有意な上昇を認め、肺線維症(線維化)の誘発が確認された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和元年度の研究計画はほぼ達成できたと考える。

Strategy for Future Research Activity

A549/ABCA3細胞を用い、マイクロアレイ解析によってブレオマイシン(BLM)、メトトレキサート(MTX)の両薬剤処置で発現が1/2以下に低下するmiRNAとして選別されてきたmiR-484に着目してEMTとの関係性について検討を進める。またmiRNAあるいはmRNAのマイクロアレイ解析結果を活用し、薬物誘発性EMTに関わる細胞内経路についても解析する。さらに肺線維症モデル動物の肺組織や血漿中のmiRNAについて解析し、バイオマーカーとして有用なmiRNAを探索する。

  • Research Products

    (19 results)

All 2019

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Anticancer drug-induced epithelial-mesenchymal transition via p53/miR-34a axis in A549/ABCA3 cells.2019

    • Author(s)
      Yamamoto, A., Kawami, M., Konaka, T., Takenaka, S., Yumoto, R., Takano, M
    • Journal Title

      J Pharm Pharm Sci

      Volume: 22 Pages: 516-524

    • DOI

      10.18433/jpps30660

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Association of cell cycle arrest with anticancer frug-induced epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial cells.2019

    • Author(s)
      Kawami, M., Harada, R., Ojima, T., Yamagami, Y., Yumoto, R., Takano, M.
    • Journal Title

      Toxicology

      Volume: 424 Pages: 152231

    • DOI

      10.1016/j.tox.2019.06.002.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Investigation on inhibitory effect of folic acid on methotrexate-induced epithelial-mesenchymal transition focusing on dihydrofolate reductase.2019

    • Author(s)
      Kawami, M., Honda, N., Hara, T., Yumoto, R., Takano, M.
    • Journal Title

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics

      Volume: 34 Pages: 396-399

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2019.08.003.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reduced folate carrier-mediated methotrexate transport in human distal lung epithelial NCl-H441 cells2019

    • Author(s)
      Kawami, M., Honda, N., Miyamoto, M., Yumoto, R., Takano, M.
    • Journal Title

      J Pharm Pharmacol,

      Volume: 71 Pages: 167-175

    • DOI

      10.1111/jphp.13022.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of peptide transporter 2 and MAPK signaling pathways in the innate immune response induced by bacterial peptides in alveolar epithelial cells.2019

    • Author(s)
      Takano, M., Takeuchi, T., Kuriyama, S., Yumoto, R.
    • Journal Title

      Life Sciences

      Volume: 229 Pages: 173-179

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2019.05.042.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Role of microRNAs in drug-induced epithelial-mesenchymal transition in human lung-derived alveolar type II epithelial cell model A549/ABCA3.2019

    • Author(s)
      Ryoko Yumoto, Ayano Yamamoto, Takashi Konaka, Shinnosuke Takenaka, Masashi Kawami, Mikihisa Takano
    • Organizer
      12th International ISSX Meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肺障害性薬物によるヒト肺胞上皮II型細胞モデルA549/ABCA3の上皮間葉転換とmiRNAの関連解析2019

    • Author(s)
      小中崇史、山本彩乃、竹中慎之介、川見昌史、湯元良子、高野幹久
    • Organizer
      日本薬剤学会第35年会
  • [Presentation] Role of miR-34a/p53 axis in drug-induced epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial cells.2019

    • Author(s)
      Ayano Yamamoto, Masashi Kawami, Takashi Konaka, Shinnosuke Takenaka, Ryoko Yumoto, Mikihisa Takano
    • Organizer
      第13回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • [Presentation] In vitro and In vivo study on association of miR-484 with drug-induced epithelial-mesenchymal transition2019

    • Author(s)
      Takashi Konaka, Ayano Yamamoto, Shinnosuke Takenaka, Masashi Kawami, Ryoko Yumoto, Mikihisa Takano
    • Organizer
      第13回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • [Presentation] 新規肺胞上皮細胞モデルを用いた肺障害性薬物による上皮間葉転換とmiR-34aの関連解析2019

    • Author(s)
      竹中慎之介、山本彩乃、川見昌史、湯元良子、高野幹久
    • Organizer
      第58回日本薬学会中国四国支部学術大会
  • [Presentation] 肺胞上皮細胞における薬物誘発性上皮間葉転換を抑制する化合物の探索とその特性解析2019

    • Author(s)
      川見昌史、山上洋平、妹尾俊祐、湯元良子、高野幹久
    • Organizer
      日本薬剤学会第35年会
  • [Presentation] メトトレキサート誘発性上皮間葉転換に及ぼすPAI-1の影響解析2019

    • Author(s)
      川見昌史、山上洋平、湯元良子、高野幹久
    • Organizer
      第11回日本RNAi研究会
  • [Presentation] Role of plasminogen activator inhibitor-1 in methotrexate-induced epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial cells2019

    • Author(s)
      Yohei Yamagami, Sorahito Futatsugi , Ryoko Yumoto, Masashi Kawami, Mikihisa Takano
    • Organizer
      第13回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • [Presentation] Potent inhibitory effect of vandetanib on methotrexate-induced epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial A549 cells.2019

    • Author(s)
      Masashi Kawami, Ryoko Yumoto, Mikihisa Takano
    • Organizer
      AAPS 2019 PharmSci 360
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Relationship between TGF‐β1‐induced EMT and monocarboxylate transporter 1 (MCT1) in alveolar epithelial A549 cells.2019

    • Author(s)
      Mohi Uddin, Masashi Kawami, Ryoko Yumoto, Mikihisa Takano
    • Organizer
      AAPS 2019 PharmSci 360
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肺胞上皮細胞におけるメトトレキサート誘発性上皮間葉転換に対するSrc阻害剤の影響解析2019

    • Author(s)
      二木空人、山上洋平、湯元良子、川見昌史、高野幹久
    • Organizer
      第58回日本薬学会中国四国支部学術大会
  • [Presentation] Suppressive effect of vandetanib on drug-induced epithelial-mesenchymal transition via inhibition of p53 pathway.2019

    • Author(s)
      Masashi Kawami, Ryoko Yumoto, Mikihisa Takano
    • Organizer
      34nd JSSX Annual Meeting in Tsukuba
  • [Presentation] Role of nuclear factor erythroid 2 like-2 in methotrexate-induced epithelial-mesenchymal transition in cultured human alveolar epithelial A549 cells.2019

    • Author(s)
      Takuya Hara, Ryoko Yumoto, Masashi Kawami, Mikihisa Takano
    • Organizer
      34nd JSSX Annual Meeting in Tsukuba
  • [Presentation] Association of methotrexate-induced epithelial-mesenchymal transition with apoptosis in human alveolar adenocarcinoma cell line A549 cell.2019

    • Author(s)
      Takamichi Ojima, Ryoko Yumoto, Masashi Kawami, Mikihisa Takano
    • Organizer
      34nd JSSX Annual Meeting in Tsukuba

URL: 

Published: 2021-12-27  

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