2020 Fiscal Year Annual Research Report
MicroRNA as a cause, a biomarker, and a therapeutic target of pulmonary fibrosis
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18H02586
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
高野 幹久 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (20211336)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 薬剤性肺線維症 / 肺胞上皮細胞 / 上皮間葉転換 / マイクロRNA / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗がん剤などで引き起こされる肺線維症は、臨床上大きな問題であるが、発症のメカニズムは不明である。肺線維症は、筋線維芽細胞による過剰な細胞外マトリックスの産生に起因するが、近年、その由来として肺胞上皮Ⅱ型細胞の筋線維芽細胞への転換（上皮間葉転換；EMT）が注目されている。本研究ではマイクロRNA（miRNA）に着目し、特定のmiRNAが薬剤誘発性EMT、ひいては薬剤性肺線維症の原因、バイオマーカーおよび治療標的となり得るかについて検討することを目的とする。令和2年度の成果は以下のとおりである。
１）肺胞上皮Ⅱ型細胞モデルであるA549/ABCA3細胞を用い、ブレオマイシン（BLM）やメトトレキサート（MTX）処置で発現が低下するmiR-484に着目しEMTとの関係性について検討を行った。BLM処置によって細胞内のみならず細胞外へ分泌されるmiR-484も低下した。またBLM誘発性肺線維症モデルマウスの肺組織および血漿中におけるmiR-484の発現量はいずれも有意に低下した。一方、miR-484 inhibitorで細胞内のmiR-484を低下させてもEMTの誘発は認められなかった。従って、miR-484の低下はBLM誘発性EMTの直接的な原因ではないが、バイオマーカーとして活用できる可能性が示唆された。
２）miRNAのマイクロアレイ解析で得られたデータについて、TargetScanやPathwayデータベースを用いて解析を行ったところ、p53経路が薬物誘発性EMTに関与する可能性の高いpathwayとして抽出された。実際、BLMやMTXはp53を活性化（リン酸化）した。さらにp53はmiR-34aの転写を活性化することから、薬物誘発性EMTにp53/miR-34a経路が関与するものと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和2年度の研究計画はほぼ達成できたと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度はBLM気管内投与によって作成したマウス肺線維症モデルを用いて線維化に伴う肺組織中や血漿中のmiRNAの変化を解析したが、肺胞上皮Ⅱ型細胞内での変化を解析するにはラットの方が適しているため、ラット肺線維症モデルを作成しマウスの場合と同様の検討を行う。また先端モデル動物支援プラットフォーム分子プロファイリング支援活動から提供を受けた標準miRNAキット等を活用して、miR-34aやmiR-484以外にも、EMT誘発に関わるmiRNAやEMTのバイオマーカーとなるmiRNAの探索を進める。
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[Journal Article] Suppressive effect of quercetin against bleomycin-induced epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial cells.2020
Author(s)
Takano, M., Deguchi, J., Senoo, S., Izumi, M., Kawami, M., Yumoto, R.
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Journal Title
Drug Metab Pharmacokinet.
Volume: 75
Pages: 329-334
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Role of plasminogen activator inhibitor-1 in methotrexate-induced epithelial-mesenchymal transition in alveolar epithelial A549 cells.2020
Author(s)
Yamagami, Y., Kawami, M., Ojima, T., Futatsugi, S., Yumoto, R., Takano, M.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 525
Pages: 543-548
DOI
Peer Reviewed
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