2018 Fiscal Year Annual Research Report
癌の生命予後規定因子CYLDの分子診断を突破口とした従来にない分子標的治療の確立
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18H02591
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
城野 博史 熊本大学, 医学部附属病院, 准教授 (40515483)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
齋藤 秀之 熊本大学, 医学部附属病院, 教授 (40225727)
大槻 純男 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (60323036)
松井 啓隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849)
林 光博 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (50735628)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | CYLD / 個別化医療 / 分子標的治療薬 / 薬剤感受性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍抑制遺伝子 CYLD の分子診断を活用した分子標的薬治療の最適化・適応拡大により、予後不良・治療不応と診断されたがん患者に対する新たな治療選択提供の道を切り開くことを最終目的とし、本研究期間内では、以下の3つのサブテーマを実施し研究成果を得た。
【1】CYLD 消失の臨床分子病態解析・治療効果予測マーカーとしての有用性検証：腫瘍組織の CYLD 発現消失と予後不良との相関が確認されている癌腫（口腔扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、神経膠腫、骨肉腫など）を対象に、CYLD 消失の臨床的意義・分子病態解析を実施したところ、特に悪性度の高い癌腫の浸潤部において高頻度に CYLD 発現消失が認められ、薬剤耐性化と患者の生命予後不良に関連性が認められる可能性が示された。
【2】CYLD 消失による EGFR 分子標的薬の治療効果向上メカニズムの解明：siRNA を用いて CYLD 発現を低下させたがん細胞株を用いた検討の結果、CYLD 発現低下に伴って各種細胞内シグナル（MAPK シグナルなど）の過剰活性化が認められ、この現象は各種 EGFR 分子標的薬の処理によりダイナミックに変化することが明らかとなった。
【3】CYLD 消失がん細胞における各種抗がん剤の感受性プロファイリング：siRNA によりCYLD 発現を消失させると、従来の細胞障害性抗がん剤に対しては耐性傾向を示し、一方で各種分子標的薬に対しては、 EGFR 分子標的薬など感受性が向上するもの、感受性に変化が見られないものが存在していることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、CYLD の分子診断を突破口に、予後不良・治療不応と診断されたがん患者に対する新たな治療選択提供の道を切り開くことを目指しているが、本年度の研究結果から、【1】腫瘍組織を用いた臨床分子病態解析により、CYLD 消失と抗がん剤耐性化の関連が確認されていること、【2】CYLD 発現低下に伴う細胞内シグナル（MAPK シグナル）の過剰活性化が抗がん剤感受性の向上に関与していること、【3】各種抗がん剤の感受性プロファイリングにより、CYLD 発現の有無による治療効果の違いが確認されていること、などの成果が得られており、次年度以降計画している分子標的薬治療の最適化・適応拡大を遂行する上で十分な知見が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究期間全体の目標である、分子標的治療における CYLD 分子診断の有用性の検証を遂行するため、昨年度から引き続き、本年度は以下の項目を中心に研究を実施する。
【1】口腔扁平上皮癌患者を対象に、標準治療薬シスプラチンおよび分子標的薬セツキシマブの使用症例における臨床所見を精査し、CYLD 分子診断の効果予測マーカーとしての有用性を検証する。
【2】各種癌細胞（口腔癌：SAS、非小細胞肺癌：A549 など）を対象として、CYLD 発現低下時の EGFR シグナル分子（K-ras、ALK、ERK、Akt など）を中心とした薬剤感受性関連分子を制御する細胞シグナルの活性化状態を確認し、各種 EGFR 分子標的薬の治療効果向上メカニズムを解明する。
【3】CYLD 発現を消失させた各種癌細胞を対象に、継続して各種抗がん剤の感受性プロファイリングを実施する。
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