2020 Fiscal Year Annual Research Report
癌の生命予後規定因子CYLDの分子診断を突破口とした従来にない分子標的治療の確立
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18H02591
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
城野 博史 熊本大学, 病院, 准教授 (40515483)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
齋藤 秀之 熊本大学, 病院, 教授 (40225727)
大槻 純男 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (60323036)
松井 啓隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | CYLD / 個別化医療 / 分子標的治療薬 / 薬剤感受性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍抑制遺伝子CYLDの分子診断を活用した分子標的薬治療の最適化・適応拡大により、予後不良・治療不応と診断されたがん患者に対する新たな治療選択提供の道を切り開くことを最終目的とし、本研究期間内では、以下の3つのサブテーマを実施し、以下の研究成果を得た。
【1】CYLD消失の臨床分子病態解析・治療効果予測マーカーとしての有用性検証：これまでにCYLD発現消失と生命予後不良の相関性が確認された多様な癌腫（口腔扁平上皮癌、乳癌、神経膠腫、卵巣癌、真珠腫、非小細胞肺癌など）を対象に、The Cancer Genome Atlas（TCGA）データベースを用いた解析を実施したところ、当院での知見と同様に、CYLD発現消失による悪性化形質獲得と患者の生命予後不良に関連性がある可能性が示された。
【2】CYLD消失によるEGFR分子標的薬の治療効果向上メカニズムの解明：CYLD発現低下に伴う細胞内シグナル過剰活性化のメカニズムとして、EGFR分子標的薬の感受性向上において一部EGFRのエンドサイトーシスが関与している可能性が示された。
【3】CYLD消失がん細胞における各種抗がん剤の感受性プロファイリング：CYLD発現低下が認められた癌腫（口腔扁平上皮癌、乳癌、神経膠腫、卵巣癌、真珠腫、非小細胞肺癌など）を対象に、薬剤感受性プロファイリングを実施した結果、各がん種において著効を示す分子標的薬が同定され、癌腫によってCYLD発現低下症例に対する分子標的薬の適応が層別化されることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、CYLDの分子診断を突破口に、予後不良・治療不応と診断されたがん患者に対する新たな治療選択提供の道を切り開くことを目指しているが、本年度の研究結果から、【1】CYLD消失と抗がん剤感受性の関連について、当院での知見とパブリックデータベース解析結果が相関していること、【2】多様ながん種におけるCYLD発現低下に伴う細胞内シグナルの過剰活性化が、抗がん剤感受性、特に各種分子標的薬の感受性の向上に関与していること、【3】CYLD発現の有無による抗がん剤感受性の変化を基盤に、特定の癌腫における適切な分子標的薬の選択・層別化の可能性が示されていること、などの成果が得られており、臨床・基礎の両面から、次年度以降計画している分子標的薬治療の最適化・適応拡大を遂行する上で十分な知見が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究期間全体の目標である、分子標的治療における CYLD分子診断の有用性の検証を遂行するため、昨年度から引き続き、本年度は以下の項目を中心に研究を実施する。
【1】癌腫を拡大し、標準治療薬および分子標的薬の使用症例における臨床所見を精査し、データベース解析と併せてCYLD分子診断の効果予測マーカーとしての有用性を検証する。
【2】各種癌細胞（SAS、A549、SKOV3、OVCAR8、U251MG、MDA-MB-231）を対象に、EGFR分子標的薬に加え、効果を発揮する各種分子標的薬の治療標的である細胞シグナル分子の活性化状態を確認し、治療効果向上メカニズムを解明する。
【3】これまでの薬剤感受性プロファイリングの結果を基に、CYLD発現を消失させた各種癌細胞を用いた異種移植モデルを確立し、in vivo実験による各種抗がん剤の感受性を検証をする。
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