動物モデルを用いたジストニアの発生機序の解明と症状回復の試み

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02592
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 竹林 浩秀 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60353439)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐野 裕美 生理学研究所, システム脳科学研究領域, 助教 (00363755) ; 黒瀬 雅之 新潟大学, 医歯学系, 助教 (40397162)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ジストニア / Dystonin / Bpag1 / 筋肉

Outline of Annual Research Achievements

本研究プロジェクトでは、ジストニア様の運動障害を示すdystonia musculurom（dt）マウスを用いて、遺伝子変異から症状出現までのメカニズムについて解析を行い明らかにする。
原因遺伝子のdystonin (Dst)は、神経、筋肉、皮膚型のアイソフォームDst-a, Dst-b, Dst-eがそれぞれ存在する。これまでに、神経型のDst-aアイソフォームの神経症状発現における重要性は示されているが、筋肉型のアイソフォームの役割はいまだに不明である。本研究提案の中のプロジェクトの一つとしてDst-b特異的に変異を導入するマウスを作成した。dtマウスはDst-b変異マウスの寿命は縮まらないことがわかった。現在、このマウスの表現型をさまざまなマーカーを用いて調べている。皮膚型のDst-eアイソフォームについての解析も行った。自然発生変異マウスのDst dt-23Rbrcホモマウスの皮膚を電子顕微鏡にて調べたところ、表皮細胞のヘミデスモソームの構造異常が観察された。Dst dt-23Rbrcホモマウスでは、神経型のDst-aタンパクや筋肉型のDst-bタンパクのみならず、ヘミデスモソームに局在するDst-eタンパク（別名Bpag1e、あるいはBP230とも呼ばれる）にも変異が入ることにより、ケラチン線維をヘミデスモソームに繋留できなくなることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウスの掛け合わせは若干の遅れが生じたが、データ取得といくつかのデータの論文化は順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

これまでに作成したDst-b変異マウスの表現型解析を進めて、論文として報告することを目指す。また、dtマウスの運動異常の原因となる神経回路の同定、および、回復に関わる神経回路の同定を進めるために、コンディショナル ノックアウトマウス、および、コンディショナル レスキュー実験を進める。プレリミナリーな実験結果は得ているので、解析マウスの数を増やし、確実なデータ収集を行う。

Research Products

• [Journal Article] Glial pathology in a novel spontaneous mutant mouse of the Eif2b5 gene: a vanishing white matter disease model (2019)
  • Author(s): Terumitsu‐Tsujita Mika、Kitaura Hiroki、Miura Ikuo、Kiyama Yuji、Goto Fumiko、Muraki Yoshiko、Ominato Shiho、Hara Norikazu、Simankova Anna、Bizen Norihisa、Kashiwagi Kazuhiro、Ito Takuhiro、Toyoshima Yasuko、Kakita Akiyoshi、Manabe Toshiya、Wakana Shigeharu、Takebayashi Hirohide、Igarashi Hironaka
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/jnc.14887
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deletion of exons encoding carboxypeptidase domain of Nna1 results in Purkinje cell degeneration (pcd) phenotype. (2018)
  • Author(s): Deletion of exons encoding carboxypeptidase domain of Nna1 results in Purkinje cell degeneration (pcd) phenotype. Zhou L, Hossain MI, Yamazaki M, Abe M, Natsume R, Konno K, Kageyama S, Komatsu M, Watanabe M, Sakimura K, Takebayashi H.
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 147 Pages: 557-572
  • DOI: 10.1111/jnc.14591
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] カルボキシペプチターゼドメインをコードするエクソンを欠失するNna1ノックアウトマウスはプルキンエ細胞変性を引き起こす (2019)
  • Author(s): 周麗、山崎真弥、阿部学、夏目里恵、今野幸太郎、渡辺雅彦、﨑村建司、竹林浩秀
  • Organizer: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [Presentation] 末梢神経系におけるdystonin遺伝子トラップによる遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー6型の新規モデル動物の確立 (2019)
  • Author(s): 吉岡望、竹林浩秀
  • Organizer: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [Presentation] ミクログリアの先天性髄鞘形成不全に対する反応の組織科学的解析 (2019)
  • Author(s): 目黒玲子、五十嵐恵介、吉岡望、竹林浩秀
  • Organizer: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [Presentation] マウスNna1遺伝子のcarboxypeptidaseドメインをコードするエクソンを欠失するとプルキ二エ細胞変性の表現型を示す (2018)
  • Author(s): 竹林浩秀、周麗、ホサイン MDイブラヒム、山崎真弥、阿部学、夏目理恵、今野幸太郎、渡辺雅彦、﨑村建司
  • Organizer: 第61回日本神経化学会大会
• [Presentation] Immunohistochemical analysis of the enhancement reaction of microglia in the white matter of the hypomyelinated mice. (2018)
  • Author(s): Ikarashi K, Meguro R, Takebayashi H, Yoshioka N.
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] Establishment of a new animal model for hereditary sensory autonomic neuropathy VI by conditional deletion of dystonin in the peripheral nervous system. (2018)
  • Author(s): Yoshioka N, Takebayashi H.
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] オリゴデンドロサイトの分化と脳機能 (2018)
  • Author(s): 竹林浩秀
  • Organizer: 脳研夏期セミナー
  • Invited
• [Presentation] Motoneuron degeneration in the trigeminal motor nucleus and atrophy of the masseter muscle in Dystonia musculorum mice. (2018)
  • Author(s): Takebayashi H, Hossain MI, Horie M, Yoshioka N, Kurose M, Yamamura K.
  • Organizer: FENS2018
• [Presentation] Neural and systemic pathogenesis of dystonia musculorum mice. (2018)
  • Author(s): Takebayashi H
  • Organizer: 2018 Korea-Japan Joint Symposium on Neurodevelopment
  • Invited
• [Remarks] 新潟大学大学院 医師学総合研究科 神経生物・解剖学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/an2/index.html
• [Remarks] 新潟大学プレスリリース