2020 Fiscal Year Annual Research Report
生体内恒常性制御システムを標的とした、生活習慣病と慢性臓器障害治療薬の創出
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18H02602
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
新藤 隆行 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90345215)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神吉 昭子 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (10397309)
村田 敏規 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (50253406)
桜井 敬之 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (80317825)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 生理活性因子 / 癌転移 / 癌関連線維芽細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アドレノメデュリン(AM)の多彩な生理機能は、主としてAMの受容体活性調節タンパクRAMP2あるいはRAMP3によって制御されている。我々はこれまで、AM-RAMP2系による血管恒常性維持作用が、癌転移抑制に繋がることを明らかとした。本年度の研究ではRAMP3ノックアウトマウス(RAMP3-/-)を用いて、癌転移におけるAM-RAMP3系の意義を検討した。
Pan02膵癌細胞を脾臓に移植し、肝転移の検討を行うと、RAMP3-/-では、肝転移が有意に抑制され、転移巣のポドプラニン(PDPN)発現は低下していた。そこで、PDPNがAM-RAMP3シグナル下に存在すると考え、RAMP3ノックダウン線維芽細胞を樹立した。その結果、RAMP3発現低下に伴って、PDPN発現低下が確認された。RAMP3-/-由来の癌関連線維芽細胞(CAF)では、PDPN発現に関わるp-Src、Cas活性が低下していた。さらに、RAMP3-/- CAFではαSMA発現とストレスファイバーの形成が抑制されており、腫瘍増殖因子の発現低下と抑制因子の発現亢進が認められ、悪性度が低下していると考えられた。RAMP3-/-CAFはPan02の増殖、遊走を抑制すると共に、RAMP3-/-CAF をPan02と混合してマウスに皮下移植すると、癌の増殖は抑制された。RAMP3-/-に対してAMを持続投与し、AM-RAMP2系を選択的に活性化したところ、癌転移はRAMP3-/-よりもさらに抑制された。
以上から、RAMP3-/-ではPDPN陽性CAFが減少し、AM-RAMP2系の亢進を生じた結果、癌の悪性度が低下したと考えられた。一方、選択的なRAMP2の活性化とRAMP3の阻害が、癌転移抑制の新たな治療法になる可能性が考えられた。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Adrenomedullin-RAMP2 system ameliorates pulmonary fibrosis by regulating TGF-β-Smads pathway and differentiation of myofibroblasts.2021
Author(s)
Wei Y, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui1 N, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Sanjo H, Shindo T.
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Journal Title
Endocrinology.
Volume: in press
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress.2021
Author(s)
Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Tanaka M, Wei Y, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Kawagishi H, Nakada T, Yamada M, ShindoT
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Journal Title
Endocrinology.
Volume: in press
Pages: -
Peer Reviewed
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[Journal Article] Adrenomedullin-RAMP2 system ameliorates subretinal fibrosis by suppressing epithelial-mesenchymal transition in age-related macular degeneration2021
Author(s)
Tanaka M, Kakihara S, Hirabayashi K. Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Aruga K, Yamauchi A, Murata M, Shindo T.
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Journal Title
Am J Pathol.
Volume: 191
Pages: 652-668
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mid-regional pro-adrenomedullin is a novel biomarker for arterial stiffness as the criterion for vascular failure in a cross-sectional study2021
Author(s)
Koyama T, Kuriyama N, Suzuki Y, Saito S, Tanaka R, Iwao M, Tanaka M, Maki T, Itoh H, Ihara M, Shindo T, Uehara R.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 11
Pages: 305
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Deficiency of the adrenomedullin-RAMP3 system suppresses metastasis through the modification of cancer-associated fibroblasts.2020
Author(s)
Dai K, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Matsui S, Shindo
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Journal Title
Oncogene.
Volume: 39
Pages: 1914-1930
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Placental extract ameliorates liver fibrosis in a methionine- and choline- deficient diet-induced mouse model of non-alcoholic steatohepatitis.2020
Author(s)
Yamauchi A. Tone T, Tokedo A, Igarashi K, Sugimoto K, Miyai H, Deng D, Nakamura J, Lim HS, Kaku T, Hirano E, Shindo T.
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Journal Title
Biomedical Research.
Volume: 41
Pages: 1-12
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular endothelial homeostasis, which suppresses hematogenous and lymphogenous metastasis.2021
Author(s)
Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Zhao Y, Kasahara T, Aruga K, Shindo T
Organizer
第85回日本循環器学会
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[Presentation] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress2021
Author(s)
Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Zhao Y, Kasahara T, Aruga K, Shindo T
Organizer
第85回日本循環器学会
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[Presentation] Adrenomedullin-RAMP2 system ameliorates age-related macular degeneration by suppressing choroidal neovascularization and subretinal fibrosis2021
Author(s)
Tanaka M, Kakihara S, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Kasahara T, Aruga K, Shindo T
Organizer
第85回日本循環器学会
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