腎指向性を付与した一酸化炭素送達システムの創製と致死性横紋筋融解症治療への展開

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02604
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 丸山 徹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (90423657)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220) ; 前田 仁志 熊本大学, 薬学部, 助教 (80791483)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: COデリバリーシステム / 横紋筋融解症 / 急性腎障害 / アルブミン創薬プラットフォーム / 災害医療 / アルブミン融合技術 / 一酸化炭素

Outline of Annual Research Achievements

災害、事故や薬物により惹起される横紋筋融解症は重篤化すると急性腎障害(AKI)を起点として多臓器不全に至る致死性病態であり、災害多発国の本邦 において、予後を改善できる画期的な薬剤の開発が切望されている。横紋筋融解症AKI時には、腎臓のヘムオキシゲナーセ-1が活性化し、それより派生 する“生理活性ガスの一酸化炭素(CO)”がストレス応答防御機構として重要な役割を果たしていることから、本研究では医療機関や災害時等の多様な状 況下でも使用可能な横紋筋融解症AKIの新規治療薬を開発すべく、“アルブミン創薬プラットフォーム” を基軸として、ヘモグロビンを担体とするCO放 出ナノ製剤を作製し、さらに腎指向性ペプチドを搭載することで、“腎臓への効率的なCOデリバリーシステム”の創製を試みた後、その予防・治療効果 及び安全性を非外傷性(1種類)及び外傷性(2種類)横紋筋融解症モデル動物を用いて検証する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

外傷性横紋筋融解症モデルとして、40%脱血により誘発した出血性ショックモデルラットを用いて検討した。50%グリセロールをラットの両下肢に筋肉内投与し、その1時間後から、40%脱血を行った。この出血性ショック併発の横紋筋融解症AKI系に対して、本研究で開発した腎指向型COデリバリーシステムを静脈内投与し、病態改善効果を検証した。その結果、saline投与群では全てのラットが9時間以内に死亡したのに対して、腎指向型COデリバリーシステム投与群では24時間後でも100%の生存が確認された。出血性ショックの標準治療である赤血球輸血を行ったが、24時間後における生存率は10%であった。また、腎機能及び腎障害を評価したところ、saline投与群で観察された重度な腎障害が腎指向型COデリバリーシステム投与群では顕著に改善されていた。これらの結果から、腎指向型COデリバリーシステムによる生存率の改善は、本生理ガスデリバリーによるCOと酸素の供給によるためではないかと推察された。特に、腎保護効果には、腎臓へのCO供給が大きく寄与していることが示唆された。クラッシュ症候群誘発AKIモデルラットに対する腎保護効果に関しては、予備的な検討を行った。既報に従い、2kg負荷で作製したゴムバンドをラットの両下肢付け根に装着 し、5時間下肢を圧迫した後に、ゴムバンドを解除することで病態モデルを作製した。ゴムバンド圧迫を解除した1時間後の段階で、saline及び腎指向型COデリバリーシステムを投与したところ、saline投与群では全てのラットが短時間で死亡したが、腎指向型COデリバリーシステム投与群では全例の生存が観察された。予備的検討結果ではあるが、腎指向型COデリバリーシステムはクラッシュ症候群誘発AKIモデルに対しても有効である可能性が示唆された。以上のこと から、本研究課題は概ね順調に進展していると思われる。

Strategy for Future Research Activity

前年度に検討したクラッシュ症候群誘発AKIモデルに対する腎指向型COデリバリーシステムの治療効果(生存率、腎機能、腎障害、血液及び生化学パラメータ、尿所見)を再度検証する。その際、コントロール群としては、saline群と腎指向性ペプチドを付与していないCOデリバリーシステムを用いる。また、本モデルに対するCO供給能を血中CO濃度推移及び腎臓と他の臓器内濃度を測定して評価する。最後に、COによる腎保護効果のメカニズムを横紋筋融解症誘発AKIラットの腎臓及びヒト近位尿細管細胞を用いて検討する。

Research Products

• [Journal Article] α1-acid glycoprotein attenuates adriamycin-induced nephropathy via CD163 expressing macrophages induction (2020)
  • Author(s): Fujimura, Watanabe H, Nishida K, Fujiwara Y, Koga T, Bi J, Imafuku T, Kobayashi K, Komori H, Miyahisa M, Maeda H, Tanaka M, Matsushita K, Wada T, Fukagawa M, Maruyama T
  • Journal Title: Kidney360 Volume: － Pages: －
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Systemic and sustained thioredoxin analogue prevents acute kidney injury and its-associated distant organ damage in renal ischemia reperfusion injury mice (2020)
  • Author(s): Nishida K, Watanabe H, Miyahisa M, Hiramoto Y, Nosaki H, Fujimura R, Maeda H, Otagiri M, and Maruyama M
  • Journal Title: Sci Rep Volume: － Pages: －
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The DsbA-L gene is associated with respiratory function of the elderly via its adiponectin multimeric or antioxidant properties (2020)
  • Author(s): Oniki K, Nohara H, Nakashima R, Obata Y, Muto N, Sakamoto Y, Ueno-Shuto K, Imafuku T, Ishima Y, Watanabe H, Maruyama T, Otake K, Ogata Y, Suico MA, Kai H, Shuto T, and Saruwatari J
  • Journal Title: Sci Rep Volume: － Pages: －
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evasion of the accelerated blood clearance phenomenon by polysarcosine coating of liposomes (2020)
  • Author(s): Son K, Ueda M, Taguchi K, Maruyama T, Takeoka S, Ito Y.
  • Journal Title: J Control Release Volume: － Pages: －
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Melinjo seed extract increases adiponectin multimerization in physiological and pathological conditions (2020)
  • Author(s): Oniki K, Kawakami T, Nakashima A, Miyata K, Watanabe T, Fujikawa H, Nakashima R, Nasu A, Eto Y, Takahashi N, Nohara H, Suico MA, Kotani S, Obata Y, Sakamoto Y, Seguchi Y, Saruwatari J, Imafuku T, Watanabe H, Maruyama T, Kai H, Shuto T
  • Journal Title: Sci Rep Volume: － Pages: －
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Carbon monoxide rescues the developmental lethality of experimental rat models of rhabdomyolysis-induced acute kidney injury (2020)
  • Author(s): Taguchi K, Ogaki S, Nagasaki T, Yanagisawa H, Nishida K, Maeda H, Enoki Y, Matsumoto K, Sekijima H, Ooi K, Ishima Y, Watanabe H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther Volume: 372(3) Pages: 355-365
  • DOI: doi: 10.1124/jpet.119.262485.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Strategy of Drug Development Based on the Bioactive Gas-carrying Capacity of Hemoglobin (2020)
  • Author(s): Taguchi K, Matsumoto K, Maruyama T, Otagiri M.
  • Journal Title: Yakugaku Zasshi. Volume: 140(2) Pages: 141-146
  • DOI: DOI:10.1248/yakushi.19-00187-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Repeated Administration of Kupffer Cells-Targeting Nanoantioxidant Ameliorates Liver Fibrosis in an Experimental Mouse Model. (2020)
  • Author(s): Maeda H, Minayoshi Y, Ichimizu S, Mizuta Y, Nagasaki T, Matsusaka K, Oshiro S, Oniki K, Saruwatari J, Ishima Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • Journal Title: Biol Pharm Bull. Volume: 43(1) Pages: 93-101
  • DOI: doi: 10.1248/bpb.b19-00599.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Albumin domain mutants with enhanced Aβ binding capacity identified by phage display analysis for application in various peripheral Aβ elimination approaches of Alzheimer's disease treatment (2020)
  • Author(s): Ishima Y, Mimono A, Tuan Giam Chuang V, Fukuda T, Kusumoto K, Okuhira K, Suwa Y, Watanabe H, Ishida T, Morioka H, Maruyama T, Otagiri M.
  • Journal Title: IUBMB Life. Volume: 72(4) Pages: 641-651
  • DOI: doi: 10.1002/iub.2203.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cell-penetrating mechanism of intracellular targeting albumin: Contribution of macropinocytosis induction and endosomal escape (2020)
  • Author(s): Ichimizu S, Watanabe H, Maeda H, Hamasaki K, Ikegami K, Chuang VTG, Kinoshita R, Nishida K, Shimizu T, Ishima Y, Ishida T, Seki T, Katsuki H, Futaki S, Otagiri M, Maruyama T
  • Journal Title: J Control Release. Volume: 304 Pages: 156-163
  • DOI: doi:10.1016/j.jconrel.2019.05.015.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] S-Nitrosated alpha-1-acid glycoprotein exhibits antibacterial activity against multidrug-resistant bacteria strains and synergistically enhances the effect of antibiotics (2019)
  • Author(s): Ishima Y, Watanabe K, Chuang VTG, Takeda I, Kuroda T, Ogawa W, Watanabe H, Iwao Y, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T
  • Journal Title: FASEB Bioadv Volume: 1(3) Pages: 137-150
  • DOI: doi.org/10.1096/fba.1018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Unique Hydrolysis of an Ester-Type Prodrug of Levodopa in Human Plasma: Relay-Type Role Sharing between Alpha-1 Acid Glycoprotein and Human Serum Albumin (2019)
  • Author(s): Kono K, Fukuchi Y, Okawa H, Nunoya KI, Imawaka H, Watanabe H, Maruyama T.
  • Journal Title: Mol Pharm. Volume: 16(10) Pages: 4131-4138
  • DOI: doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.9b00435
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] α1-Acid Glycoprotein Has the Potential to Serve as a Biomimetic Drug Delivery Carrier for Anticancer Agents. (2019)
  • Author(s): Matsusaka K, Ishima Y, Maeda H, Kinoshita R, Ichimizu S, Taguchi K, Giam Chuang VT, Nishi K, Yamasaki K, Otagiri M, Watanabe H, Maruyama T
  • Journal Title: J Pharm Sci. Volume: 108(11) Pages: 3592-3598
  • DOI: doi:10.1016/j.xphs.2019.07.002.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of Serum Parathyroid Hormone on Tacrolimus Therapy in Kidney Transplant Patients: A Possible Biomarker for a Tacrolimus Dosage Schedule (2019)
  • Author(s): Hirata K, Watanabe H, Toyoda M, Sugimoto R, Ikegami K, Imafuku T, Matsuzaka K, Ichimizu S, Maeda H, Uekihara S, Jingami S, Maruyama T
  • Journal Title: Biol Pharm Bull. Volume: 42(5) Pages: 786-791
  • DOI: doi.org/10.1248/bpb.b18-00976
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Distribution of Polysulfide in Human Biological Fluids and Their Association with Amylase and Sperm Activities (2019)
  • Author(s): Ikeda M, Ishima Y, Chuang VTG, Sakai M, Osafune H, Ando H, Shimizu T, Okuhira K, Watanabe H, Maruyama T, Otagiri M, Akaike T, Ishida T
  • Journal Title: Molecules Volume: 30 Pages: 24(9)
  • DOI: doi: 10.3390/molecules24091689.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Co-treatment of EPR enhancer increases the anti-tumor effect of nab-paclitaxel against pancreatic cancer；EPR増強剤の併用は膵臓癌に対するnab-パクリタキセルの治療効果を増強する (2019)
  • Author(s): 丸山 徹、木下 遼、前田 仁志、渡邊 博志、小田切 優樹、異島 優
  • Organizer: 第30回 日本消化器癌発生学会総会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Albumin fusion protein: next generation of albumin preparation (2019)
  • Author(s): Toru Maruyama, Masaki Otagiri
  • Organizer: The 17th International Symposium on Blood Substitutes & Oxygen Therapeutics (XVII-ISBS-2019)
  • Int'l Joint Research
• [Book] Molecular mechanism of muscle wasting in CKD. Recent advances of sarcopenia and frailty in CKD (2020)
  • Author(s): Watanabe H, Enoki Y, Maruyama T
  • Total Pages: 15-34
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 978-981-15-2365-6
• [Patent(Industrial Property Rights)] 効率的な抗原の細胞内送達とアジュバント活性を有する化合物を有効成分とする薬剤 (2020)
  • Inventor(s): 2020
  • Industrial Property Rights Holder: 2020
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2020-020192