2019 Fiscal Year Annual Research Report
リンパ管、リンパ組織の可塑性を制御する生理活性脂質の解析と治療応用への基盤研究
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18H02605
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 教授 (70181641)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 義也 北里大学, 医学部, 講師 (40203187)
天野 英樹 北里大学, 医学部, 准教授 (60296481)
細野 加奈子 北里大学, 医学部, 助教 (80532556)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | リンパ管新生 / 生理活性脂質 / プロスタグランジン / トロンボキサン / VEGF-C / 腹膜炎 / 子宮内膜症 / DSS腸炎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
病態時のリンパ管新生を制御する生体内活性物質の解析と治療への応用研究の必要性は極めて大きい。病態時のリンパ管新生を増強する生体内活性物質プロスタグランジン(PG)およびトロンボキサンの役割について解析した。
慢性の持続する炎症をミミックするLPS投与腹膜炎モデルを作成し、増殖性炎症時の横隔膜組織におけるリンパ管新生について検討した。これまで、LPSをマウスの腹腔内に投与することにより、横隔膜に浸潤したマクロファージ、Tリンパ球がCOX-2やその下流でPGE2を合成する最終段階を担う酵素である膜結合型プロスタグランジンE合成酵素（mPGES-1）を発現し、持続する炎症に伴い横隔膜組織でリンパ管新生が増強することを報告してきた。同モデルにおいて、意外にもトロンボキサンの関与が明確になった。トロンボキサンの受容体であるTP受容体を欠損するマウスにおいては、野生型マウスに比べLPS投与による横隔膜組織でリンパ管新生が抑制された。所属リンパ節へのFITC-dextran（腹腔内投与）の流出も抑制されており、機能的なリンパ管新生がTP受容体を介して起きていることが明確になった。TP受容体を発現する細胞群は、T細胞、M2マクロファージであることを明らかにできた。TP受容体のfloxマウスも完成したので、Creマウスとの交配も行い、T細胞、マクロファージ特異的にTPを欠損させても、野生型floxマウスに比べLPS投与による横隔膜組織でリンパ管新生が抑制された。TPノックアウト骨髄キメラマウスでも、LPS投与による横隔膜組織でリンパ管新生が抑制された。以上のことより、TP受容体シグナリングがリンパ管新生制御に有用であることが判明した。
さらに、DSS誘発腸炎、肝障害、子宮内膜症モデルでの病態進展におけるリンパ管新生の役割を解析、EP受容体シグナリング等が役割を持つことが明らかにできた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまで予想されていなかったトロンボキサンに、リンパ管新生を増強することが明らかにできた。しかも、リンパ管内皮細胞に作用するというよりは、炎症微細環境に骨髄から動員されたTリンパ球、M2マクロファージにトロンボキサンは作用し、リンパ管新生因子のVEGF-C/Dを誘導することが重要であることが明らかにできたことは意義が大きい。
加えて、DSS誘発腸炎、子宮内膜症モデル、肝障害モデルでの病態進展におけるリンパ管新生の役割を解析、予備的な成果をえることができた。これらの病態にリンパ管申請が関与する報告は少なく、新規性に富む成果である。
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| Strategy for Future Research Activity |
DSS誘発腸炎、肝障害、子宮内膜症モデルでの病態進展におけるリンパ管新生の意義を解析、成果を報告することに集中する。
脂質、ペプチドアナログによる病態のコントロールを模索し、成果の臨床応用を目途とする。
社会への波及効果を期す。
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Research Products
(6 results)
