上皮integrity維持機構多様性の生物学的意義の解明

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02608
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 佐邊 壽孝 北海道大学, 医学研究院, 教授 (40187282)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: EMT / ヒストン / p53 / 上皮細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、CDH1座へのp53結合依存的・非依存的上皮integrity維持機構に焦点をあて、同様なことが正常上皮細胞や個体でも見られるのか、もしくは、不死化や癌化過程ではじめて誘起されるものなのかを明らかにし、その生物学的意義を解明するものである。
①ヒト正常乳腺上皮細胞での検討
HMLEはヒト乳腺上皮細胞（HMEC）をSV40 large T antigen（LT）とhuman telomere reverse transcriptase（hTERT）によって不死化したものである。HMLEは不安定な形質を示すことが知られているが、複数の細胞cloneを調製し（一部、R. Weinbergから入手）、p53結合依存性cloneとp53結合非依存性cloneが存在することを見出した。そこで、不死化していないHMECでもこのような多様性が存在するかを確認している。単一細胞解析は困難であり、HMEC（市販品）をcloningし、それぞれのcloneから上皮integrity維持機構多様性が存在するか否かの調査を行った。
②上皮integrity多様性の分子基盤
RNA-Seq解析、CDH1座の当該ヒストン修飾状態、さらにはヒストン修飾の元となる細胞内代謝等の解析によって、p53結合依存性あるいは非依存性に影響を与える要因や初発となる因子（群）の特定を行った。細胞内外の酪酸濃度に依存したCDH1座のヒストンアセチル化がp53結合性を決める要因の一つであることが分かった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画した研究に関連して、結果をまとめ、論文を執筆中である。

Strategy for Future Research Activity

・これまでに得られた結果を論文としてまとめ、国際学会誌へ投稿する。
・掲載が決まり次第、プレスリリース等を通じて社会に発信する。

Research Products

• [Journal Article] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics, and immune evasion of pancreatic cancer (2019)
  • Author(s): Hashimoto S*、Furukawa S*、Hashimoto A*、Tsutaho A、Fukao A、Sakamura Y、Parajuli G、Onodera Y、Otsuka Y、Handa H、Oikawa T、Hata S、Nishikawa Y、Mizukami Y、Kodama Y、Murakami M、Fujiwara T、Hirano S、Sabe H(*equally contributed)
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume: 116 Pages: 17450～17459
  • DOI: 10.1073/pnas.1901765116
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Statins may have double-edged effects in patients with lung adenocarcinoma after lung resection (2019)
  • Author(s): Nishikawa Shigeto、Menju Toshi、Takahashi Koji、Miyata Ryo、Chen Yoshikawa Toyofumi Fengshi、Sonobe Makoto、Yoshizawa Akihiko、Sabe Hisataka、Sato Tosiya、Date Hiroshi
  • Journal Title: Cancer Management and Research Volume: Volume 11 Pages: 3419～3432
  • DOI: 10.2147/CMAR.S200819
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Pancreatic KRAS/TP53 oncogenes promote immune evasion via activating eIF4A/4E-dependent translation and protein prenylation (2019)
  • Author(s): Hisataka Sabe
  • Organizer: The 38th Sapporo International Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] p53 excludes EZH2 from H3.1 interactome during S phase to maintain histone code. (2019)
  • Author(s): Oikawa T, Ohnishi N, Onodera Y, Hashimoto A, Ueda K, Sabe H
  • Organizer: The 38th Sapporo International Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Requirement for p53 in intra-nuclear dynamics of the K27-trimethylated histone H3 during DNA replication. (2019)
  • Author(s): Tsukasa Oikawa, Naomi Ohnishi, Yasuhito Onodera, Ari Hashimoto, Koji Ueda and Hisataka Sabe
  • Organizer: 第92回日本生化学会
• [Presentation] Upregulation of eIF4A/4E-dependent mRNA translation is the major target of KRAS signaling. (2019)
  • Author(s): Hashimoto A, Hashimoto S, Furukawa S, Tsutaho A, Fukao A, Onodera Y, Handa H, Oikawa T, Hata S, Nishikawa Y, Mizukami Y, Kodama Y, Murakami M, Fujiwara T, Hirano S, and Sabe H.
  • Organizer: 第19回蛋白質科学・第71回日本細胞生物合同年次大会
• [Presentation] Pancreatic KRAS/TP53 mutations promote ARF6-based immune evasion via activating mRNA translation and protein prenylation. (2019)
  • Author(s): Hashimoto A, Hashimoto S, Furukawa S, Tsutaho A, Fukao A, Onodera Y, Handa H, Oikawa T, Hata S, Nishikawa Y, Mizukami Y, Kodama Y, Murakami M, Fujiwara T, Hirano S, and Sabe H.
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: http://g21001.med.hokudai.ac.jp/