2020 Fiscal Year Annual Research Report
上皮integrity維持機構多様性の生物学的意義の解明
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18H02608
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
佐邊 壽孝 北海道大学, 医学研究院, 教授 (40187282)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | EMT / ヒストン / p53 / 上皮細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
p53は転写因子として細胞周期や細胞死、細胞内代謝に関連した遺伝子の発現を制御する分子として知られる一方、細胞種ごとに異なる応答をするのはなぜかという疑問は解明されていない。p53はその結合可能DNA配列を含むヒストン複合体との結合能を示すため、ゲノム上のp53結合可能配列を含むクロマチン環境がその決定因子の一つであることが示唆されている。一方、p53は上皮－間葉転換(EMT)だけでなく、線維芽細胞からiPS細胞を作成する際に経由する間葉－上皮転換(MET)をも抑制することが示され、細胞表現系の安定性に寄与することが示唆されるが、その背景にある機構や、なぜp53がこれほどまでに多彩な機能を持ち得るのかを説明する統一的な見解はない。
本研究では、CDH1座へのp53結合依存的・非依存的上皮integrity維持機構に焦点をあて、同様なことが正常上皮細胞や個体でも見られるのか、もしくは、不死化や癌化過程ではじめて誘起されるものなのかを明らかにし、その生物学的意義を解明するものである。
RNA-Seq解析、CDH1座の当該ヒストン修飾状態、さらにはヒストン修飾変化を引き起こす要因となる細胞内代謝等の解析によって、p53結合依存性あるいは非依存性に影響を与える要因や初発となる因子（群）の特定を行った。細胞内外の酪酸濃度に依存したCDH1座のヒストンアセチル化がp53結合性を決める要因の一つであることが分かった。
ヒストン修飾は細胞内の代謝状態による影響を受けて変化する。本研究による知見は、細胞内代謝状況の変化によっては上皮形質の維持が脅かされることがあるものの、そのような場合でもp53が安全装置として働き得ることを示唆する。同時に、p53に依存しなくても上皮形質を維持する頑強な機構も存在することが示唆された。さらに、上皮形質の維持機構に多様性、もしくは、多層性がある可能性を強く示唆した。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(3 results)
