2018 Fiscal Year Annual Research Report
細胞質内ストレス顆粒形成による生命機能制御機構と疾患におけるその破綻
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18H02609
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ストレス応答 / ストレス顆粒 / RNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、細胞が持つ基本的なストレス適応機構として、ストレス顆粒(SG)の形成が重要である事が見出された。SGは特定のストレス刺激に応答して形成される細胞質内構造体であり、その本体は、mRNAおよびRNA結合蛋白質等からなる複合体である。SGの生理機能としては、これまでにストレス環境下で蛋白質の翻訳を停止させ、異常蛋白質の蓄積を防ぐ作用を持つ事が報告されている。また我々は、SGが特定のシグナル伝達分子とも相互作用して、細胞死を負に制御する機能を併せ持つ事を示してきた。さらに近年、SGの形成異常が、癌などの病因・病態にも深く関与する事が見出され、強く注目されている。しかしながら、SGを構成する分子の全容は未だ解明されておらず、その形成機構や機能に関しても不明な点が多い。そこで本研究では、SGの形成機構・生理機能、およびその破綻がもたらす疾患発症機構を分子レベルで包括的に解明することを目的に解析を行った。
ストレス顆粒構成分子の網羅的同定：ストレス顆粒は膜構造を持たない動的構造体であり、顆粒内分子の流動性が極めて高いため壊れ易く、その精製は困難である。そこで、ストレス顆粒構成分子を網羅的に同定するため、我々が最近開発した独自の手法を活用し、顆粒構成蛋白質のプロテオーム解析を実施した。その結果、新規SG構成因子を多数同定することに成功した。
SGの形成機構と生理機能の解明：上述の実験で同定したストレス顆粒構成分子の機能を生化学的・細胞生物学的手法を用いて解析し、ストレス顆粒形成に必須の分子であるか、あるいは受動的にストレス顆粒内に取込まれる分子であるかを判別した。特に、SG内に受動的に取り込まれる分子に関しては、生命機能制御の観点から特に重要な分子を選別し、細胞のストレス応答や免疫応答に与える影響について解析を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでにストレス顆粒構成分子のプロテオーム解析を終了し、未知の顆粒構成分子を多数同定することに成功した。また幾つかの新規分子に関しては細胞生物学的な解析を推進し、ストレス環境下での細胞運命決定に重要な役割を果たしていることを見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに同定した新規SG構成分子の生理機能を、特に細胞のストレス応答（増殖抑制、細胞死、分化、オートファジー、サイトカイン産生など）制御の観点から詳細に解析するとともに、個体レベルでも研究を推進し、ストレス顆粒の形成異常と疾患（癌、ウイルス感染、神経変性疾患など）との関連を明らかにする。
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[Journal Article] Downregulation of DUSP4 enhances cell proliferation and invasiveness in colorectal carcinomas.2018
Author(s)
Ichimanda M, Hijiya N, Tsukamoto Y, Uchida T, Nakada, C, Akagi T, Etoh T, Iha H, Inomata M, Takekawa M and *Moriyama M.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 109
Pages: 250-258
DOI
Peer Reviewed
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