2020 Fiscal Year Annual Research Report
Pathogenesis of NRF2-addicted cancers
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18H02621
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | NRF2 / がん / 硫黄 / 酸化酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
転写因子NRF2は生体防御系遺伝子のマスター制御因子として、酸化ストレス応答や解毒代謝において重要な役割を果たしている。一方、様々ながんでNRF2の異常蓄積が認められており、NRF2は強い予後悪性化因子であることが申請者を含む国内外の研究施設から多数報告されている。特に、肺、頭頸部、膀胱など、外界からの化学物質に曝される組織に発生するがんにおいて、KEAP1やNRF2の遺伝子変異によるNRF2の異常蓄積が高頻度に認められる。このようながん細胞は、その生存・増殖や治療抵抗性をNRF2機能に大きく依存した「NRF2依存」の状態になっている。しかし、NRF2の異常蓄積だけではがんの発症に至らないことが、これまでの申請者らの研究から明らかになっている。そこで、本研究では、NRF2が異常蓄積したNRF2依存性がんの成立機構とその悪性化機構の解明を目的とした。
最終年度である本年は、NRF2依存性がんの悪性化におけるイオウ代謝の重要性の検証、に注力した。NRF2が活性化しているNRF2依存性がんと、NRF2が活性化していないNRF2非依存性がんのミトコンドリア機能を比較したところ、前者では、大量のシスチンを取りこむ一方で、チオ硫酸イオンを大量に排泄していることがわかった。すなわち、硫黄の酸化が促進されていることが予想された。さらに、硫黄の酸化酵素をノックダウンすることにより、NRF2活性化がんの細胞死を誘導することができることがわかった。そこで、当該酵素を欠損するマウスを作成したところ、ホモ接合体のマウスはメンデル則にしたがって生まれること、すなわち、生存できることがわかった。よって、当該硫黄酸化酵素は、NRF2活性化がんの治療標的として利用可能であると考えられた。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(38 results)
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[Journal Article] The pivotal role of sulfide catabolism in hypoxia tolerance2021
Author(s)
Marutani E, Morita M, Hirai S, Kai S, Grange RMH, Miyazaki Y, Nagashima F, Trager L, Magliocca A, Ida T, Matsunaga T, Flicker DR, Corman BHP, Mori N, Yamazaki Y, Batten A, Li R, Tanaka T, Ikwda T, Nakagawa A, Atochin DN, Ihara H, Olenchock BA, Shen X, Nishida M, Hanaoka K, Kevil CG, Xian M, Bloch DB, Akaike T, et al.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Skeletanl muscle-specific Keap1 disruption modulates fatty acid utilization and enhances exercise capacity in female mice2021
Author(s)
Onoki T, Izumi Y, Takahashi M, Murakami S, Matsumaru D, Ohta N, Wati SM, Hatanaka N, Katsuoka F, Okutsu M, Yabe Y, Hagiwara Y, Kanzaki M, Bamba T, Itoi E, Motohashi H
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Journal Title
Redox Biol
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Nrf2 contributes to the weight gain of mice during space travel2020
Author(s)
Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, Taguchi K, Suzuki M, Harada N, Ryoke R, Naganuma E, Osanai N, Goto A, Suda H, Browne R, Otsuki A, Katsuoka F, Zorzi M, Yamazaki T, Saigusa D, Koshiba S, Nakamura T, Fukumoto S, Ikehata H, Nishikawa K, Suzuki N, Hirano I, Shimizu R, Oishi T, Motohashi H, et al.
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Journal Title
Communications Biology
Volume: 3
Pages: 496～496
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Enhancer remodeling promotes tumor-initiating activity in NRF2-activated non-small cell lung cancers2020
Author(s)
Okazaki K, Anzawa H, Liu Z, Ota N, Kitamura H, Onodera Y, Alam MM, Matsumaru D, Suzuki T, Katsuoka F, Tadaka S, Motoike I, Watanabe M, Hayasaka K, Sakurada A, Okada Y, Yamamoto M, Suzuki T, Kinoshita K, Sekine H*, Motohashi H
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 11
Pages: 5911～5911
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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