Integrated regulatory mechanism that govern differentiation and survival of driver-mutation-independent lung adenocarcinoma

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02634
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 仁木 利郎 自治医科大学, 医学部, 教授 (90198424)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 萩原 弘一 自治医科大学, 医学部, 教授 (00240705) ; 遠藤 俊輔 自治医科大学, 医学部, 教授 (10245037) ; 佐久間 裕司 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (10364514) ; 吉本 多一郎 自治医科大学, 医学部, 講師 (20634166) ; 松原 大祐 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80415554)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 肺腺癌

Outline of Annual Research Achievements

肺癌症例におけるドライバー変異、分化形質と臨床病理学的因子、予後との関係を明らかにするため、以下の検討を行った。
１）これまでに集積した肺腺癌400症例の凍結検体のうち、100症例につき、次世代シーケンサによるEGFR, KRAS, ALK, RET, BRAF, HER2などドライバー変異のhigh-throughput 解析を行った。
２）上記症例中、予後の判明している260症例について、TTF-1, E-cadherin, BRG1, HNF4A, MUC5AC, CK20の発現を免疫組織学的に解析した。
３）既報のnon-TRU typeの形態を示す肺腺癌43症例 (Matsubara et al. Cancer Sci 2017, PMID: 28677170) について、A)上皮全般の分化マーカー(E-cadherin, CK7, GRHL2, ELF3), B)末梢気管支上皮～肺胞上皮 のマーカー(TTF-1, Napsin A), C)消化管上皮のマーカー(HNF4-α, TFF-1, FOXA1, FOXA2, MUC5AC, MUC5B, MUC6), D)EMT関連因子 (ZEB1, snail, slug, vimentin)の発現を免疫染色により解析を行っている。
上記の１）～３）の検討により、TTF-1と逆相関する因子としてTFF-1 (trefoil factor-1)が選出されてきたため、その臨床病理学的な解析、予後因子としての解析を詳細に行い、TFF-1がnon-TRU typeの肺腺癌のマーカーであり、stageⅢ以上の症例において予後不良因子となること、さらにノックダウン実験を行い、TFF-1陽性の肺癌細胞では、細胞の増殖・生存がTFF-1に依存していることを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

肺癌検体を用いたドライバー変異の解析,分化マーカーの発現は順調に進んでいる。有望なマーカーの一つとしてすでにTFF-1を選出し、その臨床病理学的な解析、ノックダウンによる解析を行い、その結果は現在、すでに論文にまとめ投稿中である。

Strategy for Future Research Activity

１）凍結検体を用いた肺腺癌症例のドライバー変異の解析を継続する。
２）non-TRU typeの形態を示す肺腺癌43症例についての分化マーカーの発現解析を継続する。有望な結果が得られたものについては、さらに多数症例での解析を行い、ドライバー変異や臨床病理学的因子、予後との関連を明らかにする。３）有望なマーカー遺伝子については、肺腺癌細胞株を用いたノックダウン実験や強制発現実験を行い、細胞増殖、生存などの細胞生物学的な解析を行うとともに、分化形質に与える影響を調べる。

Research Products

• [Journal Article] Survivin knockdown induces senescence in TTF1-expressing, KRAS-mutant lung adenocarcinomas. (2018)
  • Author(s): Sumi T, Hirai S, Yamaguchi M, Tanaka Y, Tada M, Yamada G, Hasegawa T, Miyagi Y, Niki T, Watanabe A, Takahashi H, Sakuma Y.
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 53 Pages: 33-46
  • DOI: doi: 10.3892/ijo.2018.4365.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Trametinib downregulates survivin expression in RB1-positive KRAS-mutant lung adenocarcinoma cells. (2018)
  • Author(s): Sumi T, Hirai S, Yamaguchi M, Tanaka Y, Tada M, Niki T, Takahashi H, Sakuma Y.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 501 Pages: 253-258
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2018.04.230.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Reciprocal expressions of TFF-1 and TTF-1 in lung adenocarcinomas. (2018)
  • Author(s): ３１．Matsubara D, Soda M, Yoshimoto T, Amano Y, Kihara A, Sakuma Y, Endo S, Hagiwara K, Fukayama M, Mano H, Niki T.
  • Organizer: Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 自治医科大学病理学講座統合病理学部門ホームページ
  • URL: https://www.jichi.ac.jp/pathol/index.html