2020 Fiscal Year Annual Research Report
ALL特異的融合遺伝子のin vivo機能解析から見た白血病多段階発癌機構の解明
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18H02645
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
都築 忍 愛知医科大学, 医学部, 教授 (00342965)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安田 貴彦 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 分子診断研究室長 (20723977)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | CRLF2 / 急性リンパ性白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性リンパ性白血病(ALL)には様々な融合遺伝子があり、これまでにMEF2D融合遺伝子、DUX4融合遺伝子を有するALLの発症機構解析を行ってきた。本年度は、新たにCRLF2融合遺伝子を有するALL（CRLF2-ALL）の発症機構、とくにALLを維持する機構の解析を行った。このための解析対象として、ヒトのCRLF2-ALL細胞株４種と２臨床検体を入手し、さらにマウス未分化B細胞にCRLF2融合遺伝子をIL7Rとともに発現させたモデル細胞を作成した。(1)まず、CRLF2-ALLでは、CRLF2の細胞膜表面への異所性過剰発現により、JAK1/2が活性化することが知られているので、この点を確認した。(2) 次に、JAK1/2阻害剤を作用させ、その効果をみたところ、４細胞株のうち２種は細胞増殖が抑制されたものの、２種は抑制を観察できなかった。(3)このような JAK阻害剤不応性の原因が、JAK阻害剤がもたらす遺伝子発現にある可能性を考え、CRLF2-ALL細胞株２種を用いてRNA-seqによる遺伝子発現解析を行った。するといずれでもJAK阻害剤によってある種のがん遺伝子Xが過剰発現することを観察し、蛋白レベルでも確認した。このX蛋白をノックダウンすると、JAK阻害剤への反応性は大幅に改善されたことから、Xの発現上昇がJAK阻害剤不応性の要因と考えられる。実際、マウスモデルによるCRLF2-ALLの治療実験でもXの機能を抑制すると延命できることが明らかとなった。Xの発現上昇に伴う、その下流のパスウエイを解析した結果、細胞死パスウエイの活性がJAK阻害によって低下し、Xを阻害すると回復することも確認でき、この点もJAK阻害剤耐性機序として重要であると考えられた。Xの阻害剤は、CRLF2-ALLの維持機構を破壊し、よって治療にも有効であると考えられた。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Targeting MEF2D-fusion Oncogenic Transcriptional Circuitries in B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia2020
Author(s)
Shinobu Tsuzuki, Takahiko Yasuda, Shinya Kojima, Masahito Kawazu, Koshi Akahane, Takeshi Inukai, Masue Imaizumi, Takanobu Morishita, Masashi Sanada, Hideki Muramatsu, Yoshiyuki Takahashi, Yasushi Miyazaki, Itaru Matsumura, Hitoshi Kiyoi, Yoshitaka Hosokawa, Hiroyuki Mano, Fumihiko Hayakawa
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Journal Title
Blood Cancer Discovery
Volume: 1
Pages: 82～95
DOI
Peer Reviewed / Open Access
