2020 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝性疾患を用いた遺伝的背景による大腸がん制御機構の解明
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18H02684
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
八尾 良司 公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞生物部, 部長 (80291095)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
足立 淳 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (20437255)
長山 聡 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70362499)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 家族性大腸腺腫症 / 遺伝学的背景 / KRAS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
APC遺伝子に遺伝性変異をもつ優性遺伝性疾患である家族性大腸腺腫症(FAP)は、大腸に生じる多数の腫瘍が、同一の遺伝学的背景をもち、かつ様々な体細胞変異を有するという特徴をもつ。本申請課題では、FAP患者に生じる複数の腫瘍から独立にpatient-derived organoids(PDOs)を樹立・解析することにより、遺伝学的背景および体細胞変異による薬剤感受性の分子機構を明らかにすることを目的とした。独自に樹立した5名のFAP患者に由来する42個のオルガノイドの解析を行った結果、遺伝的背景により異なるIFN/STATシグナル活性が、造腫瘍活性とMEK阻害剤感受性に相関することを見出した。また、FAPモデルマウスを用いて、STAT1のゲノム編集を行った結果、STAT1欠損により、FAPモデルマウスに生じる腫瘍が有意に減少することが示された。
薬剤感受性の分子機構を明らかにすることを目的とし、網羅的リン酸化プロテオーム解析を行った。KRAS変異をもつclassicalFAP由来PDOsのMEK阻害剤暴露後の経時的な計測により、上昇、低下するリン酸化部位をそれぞれ2766個、1933個同定した。興味深いことにこれらのリン酸化部位の99%が、KRAS変異を持つclassicalFAPとattenuatedFAPの定常状態で有意な差を示すリン酸化部位として同定された。これらの結果は、RASシグナルの摂動により変動する細胞内リン酸化シグナルが、MEK阻害剤に対する抵抗性のみならず、造腫瘍性にも関与する可能性を示唆し、RASシグナルを標的とした新たな治療戦略開発の基盤となるデーターであると考えられた。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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