2020 Fiscal Year Annual Research Report
新規低分子Met stimulatorの開発と医学応用への基盤形成
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18H02685
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
四ノ宮 成祥 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 教授 (40505260)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田沼 靖一 東京理科大学, 研究推進機構総合研究院, 教授 (10142449)
中村 浩之 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (30274434)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ｃ-Met / 受容体型チロシンキナーゼ / 分子創薬 / 阻害剤 / 刺激剤 / COSMOS法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々の研究グループは、新規Met阻害剤創製研究の途上で、MetのKinase部位に作用し、その活性を強力に増強するStimulator低分子化合物(MKS-170)を見出した。その薬剤活性を制御するメカニズムを探るべく、Met刺激活性の異なる種々の化合物を合成し、刺激活性の強い化合物に共通する創薬面からの特徴解析と薬剤作用メカニズムの解明について検討を重ねた。
昨年度は、側鎖分子の構造の異なる誘導体の解析を行い、Met Kinase刺激活性に関わる分子構造を確認した。この構造活性相関研究をもとに側鎖のジメチルアミノ基が刺激活性発現のための重要部分であることが確認できたため、本年度は、光親和性部位を有するプローブ分子を設計してKinase Domainのどのアミノ酸残基が薬剤と結合活性を有するのか検討した。これまで解析用のMet Kinase Domainとしてコムギ胚芽系を用いてRecombinantタンパクの発現精製を進めてきた。しかし、生理活性が十分に得られなかったことから、チロシン残基リン酸化による立体構造変化や分子修飾を考慮してカイコによるタンパク発現系に変更し、この部分の問題を解決した。現在は、Met Kinase Domain収量のスケールアップとStimulator低分子化合物の結合様式解明を同時進行的に行っている。結合部分の特定がなされ次第、更なる構造の改善に当たる予定にしている。
既に、これまでのin vitro解析から、Stimulator低分子化合物がMet下流のシグナル刺激を誘発できることが分子解析的にも証明できているので、今後は実際の細胞への更なる効果確認や毒性の検証を行っていく。そして、薬剤の更なる設計の改良を進めて、最適化分子設計及び化学合成法の確立、さらにはin vivoにおける薬効・毒性評価、動物モデルを用いたスタディなどに繋げていきたい。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Development of a gene expression database of pancreatic ductal adenocarcinoma cases by NGS-combined HiCEP to identify tumor markers2020
Author(s)
Takao M, Araki R, Shimizu S, Kawaguchi M, Akiyoshi Nakayama, Kitamura Y, Kawamura Y, Maehara K, Abe M, Ito K, Hoshikawa M, Yamamoto J, Kishi Y, Shinomiya N,
Organizer
American Association for Cancer Research (AACR) 2020.
Int'l Joint Research
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[Presentation] Identification of candidate tumor marker genes for pancreatic ductal adenocarcinoma tissue by NGS-HiCEP method2020
Author(s)
Takao M, Matsuo H, Shimizu S, Kitamura Y, Kawaguchi M, Nakayama A, Kawamura Y, Ito K, Kishi Y, Shinomiya N
Organizer
日本癌学会, 2020
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[Presentation] 次世代シークエンシングの併用によるHiCEP法（NGS-HiCEP法）の開発―腎癌組織の網羅的遺伝子発現データベースの構築と腎癌マーカーの同定2020
Author(s)
前原一輝, 川口真, 松尾洋孝, 荒木良子, 清水聖子, 高尾幹也, 中山昌喜, 北村陽典, 辻田裕二郎, 河村優輔, 堀江美音, 藤原慎, 湯野川春信, 安倍真澄, 伊藤敬一, 四ノ宮成祥
Organizer
第38回日本ヒト細胞学会学術集会(高知)
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[Presentation] HiCEP法と次世代シークエンシングを併用した膵癌マーカーの同定2020
Author(s)
前原一輝, 高尾幹也, 松尾洋孝, 荒木良子, 清水聖子, 中山昌喜, 瀧端康博, 永生高広, 北村陽典, 川口真, 河村優輔, 森友理乃, 田中里沙, 安倍真澄, 伊藤敬一, 四ノ宮成祥, 岸庸二
Organizer
第66回防衛衛生学会
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