2020 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of molecular mechanisms underlying acquired resistance of tumor cells responding to anti-tumor immunity
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18H02695
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
竹田 和由 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80272821)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 抗腫瘍免疫 / 骨転移 / 炎症 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / TSLP / RANKL |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌免疫療法が免疫チェックポイント阻害剤の効果により脚光を浴びている一方で、抗腫瘍免疫反応に応答して癌細胞が免疫抵抗性形質を獲得することが示されている (acquire resistance)。申請者は、癌特異的な細胞傷害性T細胞の産生するIFN-γに応答して癌細胞に新たな変異が誘導され、癌細胞が免疫抵抗性となり免疫治療をエスケープすることを報告した(cancer genome immunoediting)。本研究の目的は、発癌・増殖の過程を通じて、癌微小環境で抗腫瘍免疫反応に応答して癌細胞の遺伝子不安定性が増強し、癌細胞が免疫抵抗性を獲得し悪性度を増強する分子機構を明らかにすることである。一方で申請者は、TRAIL/DR5による癌細胞の細胞死誘導が発癌サーベイランスや癌転移抑制機構において重要であること、さらにはTRAIL/DR5による細胞死誘導を応用した強力な癌治療も報告している。
TRAIL感受性のマウス乳癌細胞4T1は、TRAILや抗DR5抗体による細胞死誘導治療時にも骨転移を起こす場合がある。骨組織内での癌細胞と宿主細胞間のクロストークが骨転移を制御している可能性を示唆する結果を得たため、今年度は骨転移に関する研究を行った。その結果、転移の初期に起こる炎症の場では、骨芽細胞がTh2やTh17の反応に関与するThymic stroma lymphopoietin (TSLP)を産生し、このTSLPがreceptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL)の刺激を受けて起きるマクローファージから破骨細胞への分化を抑制する事を見出した。これは、乳癌細胞の転移が骨芽細胞および破骨細胞の機能および分化に関与する可能性を示しており、この機構の解析や骨転移初期の炎症の制御が骨転移の制御に繋がる可能性を示している。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Anti-CD321 antibody immunotherapy protects liver against ischemia and reperfusion-induced injury.2021
Author(s)
Yin, E., Fukuhara, T., Takeda, K., Kojima, Y., Fukuhara, K., Ikejima, K., Bashuda, H., Kitaura, J., Yagita, H., Okumura, K., and Uchida, K.
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Journal Title
Sci. Rep
Volume: 11
Pages: 6312
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] TSLP is a negative regulator of RANKL-induced osteoclastogenesis.2020
Author(s)
Ohno, T., Nakamura, T., Nakae, S., Morita, H., Matsumoto, K., Takeda, K., Okumura, K., and Azuma, T.
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Journal Title
Biochem. Biophsy. Res. Commun.
Volume: 530
Pages: 508-512
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phase II adjuvant cancer-specific vaccine therapy for esophageal cancer patients curatively resected after preoperative therapy with pathologically positive nodes; possible significance of tumor immune microenvironment in its clinical effects.2020
Author(s)
Yasuda, T., Nishiki, K., Hiraki, Y., Kato, H., Iwama, M., Shiraishi, O., Yasuda, A., Shinkai, M., Kimura, Y., Sukegawa, Y., Chiba, Y., Imano, M., Takeda, K., Satou, T., Shiozaki, H., and Nakamura, Y.
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Journal Title
Ann. Surg.
Volume: 2020
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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