2018 Fiscal Year Annual Research Report
Drug development for intractable epilepsy based on ketogenic diet-derived metabolites
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18H02719
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
井上 剛 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (40370134)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ケトン食 / 難治性てんかん / 治療薬開発 / 乳酸脱水素酵素 / アルツハイマー病 / アセチルコリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
既存の治療薬が効かない難治性てんかんに対し、「ケトン食」を用いた食事療法が有効である。またケトン食は、てんかん以外の難治性疾患にも有効であることが知られている。そこで本研究では、ケトン食の作用機構を解明し、治療薬開発へと繋げるため、下記３項目を実施した。
１、我々はこれまで、ケトン食の作用点として乳酸脱水素酵素を同定し、乳酸脱水素酵素阻害により抗てんかん作用が生じることを明らかにしてきた (Sada et al, Science, 2015)。しかし、てんかん発症時の分子挙動が検討されておらず、治療薬開発を進める上での問題点となっていた。そこで本年度は、慢性てんかん発作をマウスに誘導した際の乳酸脱水素酵素の各サブユニットの発現量変化に関して生化学的に評価した。
２、ケトン食は極端な高脂質食であるため、ケトン食の摂取により体内では多くの脂質代謝産物が産生される。そこで本年度は、これらの脂質代謝産物の中から、神経作用・疾患制御作用を有するものを探索した。その結果、ケトン食由来の脂質代謝産物の中から、in vivo マウスモデルでアルツハイマー病様症状を回復させる代謝物質を同定した。
３、難治性てんかんとして知られる海馬硬化症を伴う側頭葉てんかんに関し、これまでアセチルコリンが重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。そこで本年度は、その作用メカニズムを明らかにするため、海馬硬化症モデルマウスとコントロールマウスのアセチルコリン応答の相違に関して、スライスパッチクランプ法を用いて細胞・分子レベルで評価した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的は、ケトン食の神経作用機構を明らかにし、難治性てんかんを始めとした各種難治性疾患の治療薬開発に繋げることである。平成３０年度（１年目）において、乳酸脱水素酵素を標的とするてんかん治療薬開発で必要となる病態解析を進めるだけでなく、ケトン食由来代謝産物によるアルツハイマー病症状の制御に関しても明らかにした。さらに、新たな難治性てんかん制御機構として注目してきたアセチルコリンに関しても、その神経作用機構を細胞・分子レベルで明らかにすることができた。上記を踏まえ、順調に研究が進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成３０年度において、アルツハイマー病様症状を制御するケトン食由来代謝産物を見出すことに成功した。そこで令和元年度は、この作用メカニズムの詳細を電気生理学的・生化学的に検討するだけでなく、難治性てんかんを始めとした各種難治性疾患を制御するケトン食由来代謝産物の探索を引き続き進める予定である。
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