尿毒素によるNotchシグナルと代謝リプログラミングを介した血管障害の病態解明

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02729
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 竹下 享典 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (70444403)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丹羽 利充 修文大学, 看護学部, 教授 (20208268) ; 佐藤 稔 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70449891)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: インドキシル硫酸

Outline of Annual Research Achievements

ラット・インドキシル硫酸負荷モデルの作製と病理解析を行った。
インドキシル硫酸の生体内における影響を検討するために、ヒト腎不全と同様の病理変化を呈するインドキシル硫酸負荷ダール食塩感受性高血圧ラットを確立した。Dahl食塩感受性ラットに飲水中に2％食塩水負荷、さらにインドキシル硫酸　200 mg/kg/dayを投与してインドキシル硫酸負荷モデルを作製した。対照にDahl食塩感受性ラット（塩分負荷なし）、2％食塩水負荷したDahl食塩感受性ラットを準備した。体重、摂餌量、飲水量、血圧のほかに血液中インドキシル硫酸濃度、血液中尿素窒素、クレアチニン値、尿中蛋白量を計測した。2％食塩水負荷したDahl食塩感受性ラットとインドキシル硫酸負荷モデルの間では体重、血圧に有意差はなかったが、脈拍数の有意な上昇を認めた。インドキシル硫酸の血中濃度は10倍に増加していた。血中および尿中クレアチニン、尿素窒素といった腎機能を示唆するパラメーターに有意差はなかった。これによってモデルの正当性が認められた。インドキシル硫酸負荷モデルでは、心エコー上、心機能はわずかな低下と心肥大傾向を認めた。さらに病理学的検討を行った。大動脈において壁の肥厚、線維化、中膜の石灰化を認め、Moenckberg型動脈硬化所見を認めた。これは大動脈だけでなく、心臓の冠動脈、腎臓の中動脈でも認められた。心臓においては心内膜と冠動脈周囲に有意に線維化が増加していた。したがって血圧のような物理的刺激でなく、インドキシル硫酸の細胞シグナルへの刺激が動脈硬化、線維化に寄与していることが確認された。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

代表者の転籍により、研究の進行に不都合が生じた。現在は軌道に乗りつつある。

Strategy for Future Research Activity

病変におけるNotchシグナルの活性化、メタボリックプロファイルの変化の検討予定である。