2020 Fiscal Year Annual Research Report

尿毒素によるNotchシグナルと代謝リプログラミングを介した血管障害の病態解明

Research Project

Project/Area Number	18H02729
Research Institution	Saitama Medical University
Principal Investigator	竹下享典埼玉医科大学, 医学部, 教授 (70444403)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	丹羽利充修文大学, 看護学部, 教授 (20208268) 片岡浩巳川崎医療福祉大学, 医療技術学部, 教授 (80398049)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2022-03-31
Keywords	インドキシル硫酸 / 尿毒症性心筋症
Outline of Annual Research Achievements	インドキシル硫酸の生体内における影響を検討するために、ヒト腎不全と同様の病理変化を呈するインドキシル硫酸負荷ダール食塩感受性高血圧ラットを確立した。Dahl食塩感受性ラットに飲水中に2％食塩水負荷、さらにインドキシル硫酸　200 mg/kg/dayを投与してインドキシル硫酸負荷モデルを作製した。対照にDahl食塩感受性ラット（塩分負荷なし）、2％食塩水負荷したDahl食塩感受性ラットを準備した。体重、摂餌量、飲水量、血圧のほかに血液中インドキシル硫酸濃度、血液中尿素窒素、クレアチニン値を計測した。2％食塩水負荷したDahl食塩感受性ラットとインドキシル硫酸負荷モデルの間では体重、血圧に有意差はなかったが、インドキシル硫酸の血中濃度は10倍に増加していた。血中および尿中クレアチニン、尿素窒素といった腎機能を示唆するパラメーターに有意差はなかった。インドキシル硫酸負荷モデルでは、大動脈と冠動脈に壁の肥厚、線維化、中膜の石灰化を認め、Moenckberg型動脈硬化所見を認めた。心筋においては左室駆出率の低下、LVの拡張、心筋の線維化と肥大の進行が観察され、これらは尿毒症性心筋症に見られる変化と類似していた。これらの変化は、腎機能および血圧とは無関係であった。無症状の透析前慢性腎臓病患者において腹部大動脈の石灰化は将来の心血管イベントと左室の拡張障害に相関するという知見を我々は得ている。大動脈石灰化は血管本来のしなやかさを失わして、結果左室の駆出に負担を与えるので、左室収縮能の障害が起こるように考えられた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 現在インドキシル硫酸負荷モデルとして、インドキシル硫酸負荷ダール食塩感受性高血圧ラットを用いている。これに加えて遺伝子改変マウスについてもインドキシル硫酸負荷モデルを作成中である。腎機能を何らかの形で障害しないと経口摂取したインドキシル硫酸は尿中に排泄されてしまうので、5/6腎臓摘出などを試みている。
Strategy for Future Research Activity	現在用いている遺伝子改変マウスが腎臓障害モデルに耐えられない可能性があり、次善の策としてin vitroの系の構築とインドキシル硫酸負荷ダール食塩感受性高血圧ラットについて関心の遺伝子発現の検討までにとどめる可能性がある、