2021 Fiscal Year Annual Research Report
尿毒素によるNotchシグナルと代謝リプログラミングを介した血管障害の病態解明
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18H02729
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
竹下 享典 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (70444403)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
片岡 浩巳 川崎医療福祉大学, 医療技術学部, 教授 (80398049)
中山 享之 愛知医科大学, 医学部, 教授 (00456659)
丹羽 利充 修文大学, 医療科学部, 教授 (20208268)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | インドキシル硫酸 / 尿毒症性心筋症 / インフラマソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インドキシル硫酸の生体内における影響を検討するために、ヒト腎不全と同様の病理変化を呈するインドキシル硫酸負荷ダール食塩感受性高血圧ラットを確立した。Dahl食塩感受性ラットに飲水中に2％食塩水負荷、さらにインドキシル硫酸 200 mg/kg/dayを投与してインドキシル硫酸負荷モデルを作製した。対照にDahl食塩感受性ラット（塩分負荷なし）、2％食塩水負荷したDahl食塩感受性ラットを準備した。2％食塩水負荷したDahl食塩感受性ラットとインドキシル硫酸負荷モデルの間では体重、血圧腎機能に有意差はなかったが、インドキシル硫酸の血中濃度は10倍に増加していた。
インドキシル硫酸負荷モデルでは、心臓において左室駆出率の低下、LVの拡張、心筋の線維化と肥大の進行が観察され、これらは尿毒症性心筋症に見られる変化と類似していた。これらの変化は、腎機能および血圧とは無関係であった。RT-PCRおよびウェスタンブロット解析により、インドキシル硫酸負荷ラットの心臓では、線維化および肥大に関連するバイオマーカーと接着分子の発現が増加した。インドキシル硫酸は、インドキシル硫酸負荷ラットの心筋において、アリール炭化水素受容体（AHR）経路、核因子κB p65（NF-κB p65）、およびインフラマソームを活性化した。さらに、IS は NLRP3 インフラマソームの重要な構成要素（NLRP3、ASC、procaspase-1）の発現を上昇させ、IL-1β と IL-18 の産生を増加させた。最後に、ISは心筋においてMCP-1、TNF-α、IL-6、TGFβ1などの様々な炎症性サイトカインを発現上昇させた。これらの結果から、ISはAHR/NF-κB経路を介した心筋NLRP3インフラムソームの活性化により、心筋線維化・肥大を誘導し、LV機能を低下させることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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