Basic research for a new concurrent treatment against lifestyle diseases and Alzehimer disease.

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02732
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 山本 浩一 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (00528424)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中神 啓徳 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (20325369) ; 沢村 達也 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30243033) ; 武田 朱公 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (50784708)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / ワクチン / アンジオテンシン

Outline of Annual Research Achievements

本研究の基盤は、申請者らはRAGEがアンジオテンシンII1型受容体(AT1) と細胞膜上で結合し、RAGEリガンドがAT1を活性化させることを見出したことにある。本研究はアンジオテンシンII1型受容体(AT1)を標的としてRAGEによるAβ細胞内移行を阻害するDNAワクチンを作成し、アルツハイマー病(AD)の根本治療薬としての性質を有する生活習慣病治療薬を開発する事を目的とする。3つの戦略に基づく計画を立案し、戦略1では抗AT1DNAワクチンの設計、評価、戦略2ではAβの細胞内移行を抑制するワクチンの同定、戦略3ではADマウスを用いたワクチンによるAD進展抑制作用の評価を行う。戦略1に関しては、現在3種類のワクチンを作成し、ワクチン接種したマウスでAngiotensin IIによる昇圧反応が抑制される結果と、同マウスから抽出した血清でRAGEによるAβ細胞内移行を抑制する結果を得ており、戦略２の検討を進める段階にある。またワクチンによる降圧効果の検討に関しては高血圧マウスを用いた検討を行う予定にしている。戦略2では戦略1で作成したワクチンを用いて現在抗体を精製中である。これまでにAβがRAGE-AT1を介して細胞内に移行することを複数の検討を用いて明らかにしており、同現象が精製した抗体により抑制されることを証明する。また抗体の効果のメカニズムについても検討を行う。戦略3ではADモデルマウスであるAPPマウスにワクチン接種し、認知機能に及ぼす影響をAT1拮抗薬群と比較検討するが、検討に用いるワクチンを決定してから検討を行う予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

戦略1,2に関しては現在までのところ遅延なく研究計画は進んでおり、当初の予定にはなかった知見も見出している。戦略3に関しては、使用するワクチンを同定するため従来の計画より施行時期が遅延する可能性があるが、想定の範囲内である。

Strategy for Future Research Activity

戦略1、2に関してはこれまでに確立した研究手法を用いて実行可能である。戦略3に関してはワクチンの効果を確認する種々の実験計画を研究分担者と協力して実行していく予定である。