2018 Fiscal Year Annual Research Report
Therapeutic Strategy against Renal Aging via Novel Dual Actions of Receptor-binding Molecule
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18H02735
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
田村 功一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40285143)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
涌井 広道 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10587330)
山下 暁朗 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (20405020)
小林 竜 横浜市立大学, 医学部, 助教 (60805612)
畝田 一司 横浜市立大学, 医学部, 助教 (90780370)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 情報伝達系 / 受容体 / 高血圧 / 病態解明 / 治療標的 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
独自に作製した動物モデルやヒト組織を利用した、食塩感受性高血圧および腎臓病進行の不可逆化・腎臓起点の老化促進の分子機序における腎尿細管区分特異的なATRAPの従来機能と新機能の意義の解明に関して、実験動物における実証的検討を行っている。具体的にはATRAP高発現マウスを用いて、慢性腎臓病病態モデルとして腎毒性薬物Xによる腎障害における腎臓の線維化に対する改善効果についての検討を開始している。また、「ATRAPが腎尿細管区分特異的に、食塩感受性高血圧の発症進展（遠位尿細管特異的なATRAPの機能を予測）、および慢性腎臓病の不可逆化とそれによる「腎性老化」促進（近位尿細管ATRAPの機能を予測）に拮抗する鍵因子として機能していることを示す」ために、本年度は、近位尿細管特異的ATRAPノックアウトマウス（ATRAP-PT-KO）の作製と慢性Ang II刺激誘発性高血圧への影響について検討した。また、心肥大は血圧上昇と密接に関係するため、野生型マウスとATRAP-PT-KOの心肥大指標として心体重比について解析した。その結果、抗ATRAP抗体および尿細管各セグメントマーカー抗体を用いてATRAP-PT-KOの腎内ATRAP発現分布を解析したところ，近位尿細管特異的なATRAP発現抑制が確認された。また、レーザーマイクロダイセクション法による定量評価解析では、ATRAP-PT-KOの近位尿細管におけるATRAP mRNA発現量は約80％減少していた。さらに、慢性Ang II刺激(1000ng/kg/min)は野生型マウスとATRAP-PT-KOとで同程度に収縮期血圧と心体重比を増加させた。以上から、生体において、病的刺激にともなう食塩感受性高血圧発症・進展における近位尿細管ATRAPの機能的意義は大きくないという、研究代表者らの仮説が支持される知見が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の研究の進展により、生体において、病的刺激にともなう食塩感受性高血圧発症・進展における近位尿細管ATRAPの機能的意義は大きくなく、腎線維化抑制作用を介した、慢性腎臓病の不可逆化とそれによる「腎性老化」促進に対する制御作用が主体であるという独自作用を有しているという、研究代表者らの仮説が支持される知見が得られた。これらの知見について、第51回米国腎臓学会総会 (ASN Kidney Week 2018, 51th Annual Meeting & Scientific Exposition of American Society of Nephrology-October 23-28, 2018)において発表することもできたために、概ね研究は順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は概ね順調に進展していると考えられることから、申請当初の研究実施方針を維持してさらに研究成果が得られるように鋭意本研究を推進していく方針である。
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[Presentation] Novel Receptor Binding Protein ATRAP in the Regulation of Renal Sodium Reabsorption and Blood Pressure Response.2018
Author(s)
Kouichi Tamura, Ryu Kobayashi, Kengo Azushima, Kazushi Uneda, Sona Haku, Kohji Ohki, Kotaro Haruhara, Sho Kinguchi, Masato Ohsawa, Shin-ichiro Masuda, Miyuki Matsuda, Akio Yamashita, Hiromichi Wakui.
Organizer
Technical Session 1A: Salt and Cardiovascular Health. World Salt Symposium 2018: Salt of the Earth
Int'l Joint Research
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[Presentation] An emerging role of angiotensin receptor binding protein ATRAP as a possible novel player in pathophysiology of visceral obesity and metabolic disorders.2018
Author(s)
ouichi Tamura, Kohji Ohki, Kengo Azushima, Kazushi Uneda, Ryu Kobayashi, Sho Kinguchi, Kotaro Haruhara, Takahiro Yamaji, Takayuki Yamada, Hiromichi Wakui.
Organizer
Symposium 73, WCP2018 Kyoto: New perspectives on the function and pharmacology of the renin-angiotensin system. The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Heart Failure and Hypertension2018
Author(s)
Kouichi Tamura, Shingo Kato, Kenichi Matsushita.
Organizer
The 27th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (Hypertension Beijing 2018)
Int'l Joint Research / Invited
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[Presentation] Proximal tubule Angiotensin II Type 1 Receptor-associated Protein Regulates Kidney Aging and Lifespan through Sirtuin1-mediated Pathway.2018
Author(s)
17.Takahiro Yamaji, Kazushi Uneda, Shingo Urate, Takayuki Yamada, Sho Kinguchi, Sona Haku, Kotaro Haruhara, Kohji Ohki, Ryu Kobayashi, Kengo Azushima, Hiromichi Wakui, Yoshiyuki Toya, Akio Yamashita, Kouichi Tamura.
Organizer
The 51th Annual Meeting & Scientific Exposition of American Society of Nephrology (ASN Kidney Week 2018)
Int'l Joint Research
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