Therapeutic Strategy against Renal Aging via Novel Dual Actions of Receptor-binding Molecule

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H02735
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 田村 功一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40285143)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 涌井 広道 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10587330) ; 山下 暁朗 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (20405020) ; 小林 竜 横浜市立大学, 医学部, 助教 (60805612) ; 畝田 一司 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (90780370)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 情報伝達系 / 受容体 / 高血圧 / 病態解明 / 治療標的

Outline of Annual Research Achievements

今年度の研究では、クローン化不死化ヒト近位尿細管細胞株(ciRPTEC)の樹立を行い，in vitroでATRAPによるSIRT1発現調節機構を解析し、近位尿細管におけるATRAPの腎性老化に関わる機序について検討した。本研究における解析で、ciRPTECにおける一過性のATRAP発現低下がAng II刺激なしにSRIT1タンパク質の発現量を低下させることを明らかにした。本結果から、近位尿細管においてATRAPがAng II-AT1Rシグナル伝達経路と非依存的にSIRT 1タンパク質の発現を調節していることが示唆された。一方、ATRAPのノックダウンや欠損はSIRT1 mRNAの発現を変化させなかった。ciRPTECにおいて、SIRT1タンパク質の発現は、SIRT1 mRNAの発現と必ずしも一致せず、血清飢餓によってSIRT1 mRNA蓄積を誘導したとしてもSIRT1タンパク質の発現は変化しなかった。このことは、ciRPTECにおけるSIRT1タンパク質の存在量が、主にタンパク質新規合成または安定性のレベルで調節され、mRNA転写または安定性のレベルでは調節されないことを示すものであると考えられる。 SIRT1は、加齢に伴う慢性腎臓病の病因に関与する分子であり、様々な機序を介して腎臓をはじめ、臓器保護的に働くタンパクである。今回の研究は加齢に伴う腎臓の線維化にATRAPの関与を示した我々の以前の報告と合わせて、ATRAPがSIRT1タンパク質発現を調節し、加齢に伴う慢性腎臓病の発症機序にどのように関与しているかのメカニズム解析の一助になると考える。今後は近位尿細管ATRAPの新規結合タンパクの取得や発現・活性調節機序により焦点を当てて、培養細胞系や動物実験系を含めての多面的な解析を推進していく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度の研究の進展により、加齢に伴う腎臓の線維化にATRAPの関与を示した我々の以前の報告と合わせて、ATRAPがSIRT1タンパク質発現を調節し、加齢に伴う慢性腎臓病の発症機序にどのように関与しているメカニズムの一端を示すことができた。これらの治験について、これらの知見について、第52回米国腎臓学会総会 (ASN Kidney Week 2019, 52nd Annual Meeting & Scientific Exposition of American Society of Nephrology-November 5-10, 2019)において発表することもできたために、概ね研究は順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

本研究は概ね順調に進展していると考えられることから、申請当初の研究実施方針を維持してさらに研究成果が得られるように鋭意本研究を推進していく方針である。

Research Products

• [Journal Article] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein deficiency attenuates sirtuin1 expression in an immortalised human renal proximal tubule cell line. (2019)
  • Author(s): Yamaji T, Yamashita A, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Fujikawa Y, Haku S, Kobayashi R, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Ishii T, Yamada T, Urate S, Suzuki T, Abe E, Tanaka S, Kamimura D, Ishigami T, Toya Y, Takahashi H, Tamura K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9 Pages: 16550
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52566-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Coronary Flow Reserve by Cardiac Magnetic Resonance Imaging in Patients with Diabetes Mellitus. (2019)
  • Author(s): Kato S, Fukui K, Saigusa Y, Kubota K, Kodama S, Asahina N, Hayakawa K, Iguchi K, Fukuoka M, Iwasawa T, Utsunomiya D, Kosuge M, Kimura K, Tamura K.
  • Journal Title: JACC Cardiovasc Imaging. Volume: 12 Pages: 2579-2580
  • DOI: 10.1016/j.jcmg.2019.07.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Doxorubicin induces trans-differentiation and MMP1 expression in cardiac fibroblasts via cell death-independent pathways. (2019)
  • Author(s): Narikawa M, Umemura M, Tanaka R, Hikichi M, Nagasako A, Fujita T, Yokoyama U, Ishigami T, Kimura K, Tamura K, Ishikawa Y.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 14 Pages: e0221940
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0221940
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Possible interesting link between dipping status and morning surge for subclinical target organ damage in hypertension. (2019)
  • Author(s): Tamura K, Waki K, Kawai Y, Ueda E, Ishii T, Wakui H.
  • Journal Title: J Clin Hypertens (Greenwich). Volume: 21 Pages: 1295-1297
  • DOI: 10.1111/jch.13637
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Improved home BP profile with dapagliflozin is associated with amelioration of albuminuria in Japanese patients with diabetic nephropathy: the Yokohama add-on inhibitory efficacy of dapagliflozin on albuminuria in Japanese patients with type 2 diabetes study (Y-AIDA study). (2019)
  • Author(s): Kinguchi S, Wakui H, Ito Y, Kondo Y, Azushima K, Osada U, Yamakawa T, Iwamoto T, Yutoh J, Misumi T, Aoki K, Yasuda G, Yoshii T, Yamada T, Ono S, Shibasaki-Kurita T, Hosokawa S, Orime K, Hanaoka M, Sasaki H, Inazumi K, Yamada T, Kobayashi R, Ohki K, Haruhara K, Kobayashi Y, Yamanaka T, Terauchi Y, Tamura K.
  • Journal Title: Cardiovasc Diabetol. Volume: 18 Pages: 110
  • DOI: 10.1186/s12933-019-0912-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sex Difference in the Association Between Subtype Distribution and Age at Diagnosis in Patients with Primary Aldosteronism. (2019)
  • Author(s): Akasaka H, Yamamoto K, Rakugi H, Nagasawa M, Nakamaru R, Ichijo T, Takeda Y, Kurihara I, Katabami T, Tsuiki M, Wada N, Ogawa Y, Kawashima J, Sone M, Kamemura K, Yoshimoto T, Matsuda Y, Fujita M, Kobayashi H, Watanabe M, Tamura K, et al.
  • Journal Title: Hypertension. Volume: 74 Pages: 368-374
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of rikkunshito on renal fibrosis and inflammation in angiotensin II-infused mice. (2019)
  • Author(s): Azushima K, Uneda K, Wakui H, Ohki K, Haruhara K, Kobayashi R, Haku S, Kinguchi S, Yamaji T, Minegishi S, Ishigami T, Yamashita A, Tamura K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9 Pages: 6201
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42657-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of ATRAP in Renal Proximal Tubules on Angiotensin-Dependent Hypertension. (2019)
  • Author(s): Kinguchi S, Wakui H, Azushima K, Haruhara K, Koguchi T, Ohki K, Uneda K, Matsuda M, Haku S, Yamaji T, Yamada T, Kobayashi R, Minegishi S, Ishigami T, Yamashita A, Fujikawa T, Tamura K.
  • Journal Title: J Am Heart Assoc. Volume: 8 Pages: e012395
  • DOI: 10.1161/JAHA.119.012395
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microbiota-derived Trimethylamine N-oxide Predicts Cardiovascular Risk After STEMI. (2019)
  • Author(s): Matsuzawa Y, Nakahashi H, Konishi M, Sato R, Kawashima C, Kikuchi S, Akiyama E, Iwahashi N, Maejima N, Okada K, Ebina T, Hibi K, Kosuge M, Ishigami T, Tamura K, Kimura K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9 Pages: 11647
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48246-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lateralizing Asymmetry of Adrenal Imaging and Adrenal Vein Sampling in Patients With Primary Aldosteronism. (2019)
  • Author(s): Wada N, Shibayama Y, Yoneda T, Katabami T, Kurihara I, Tsuiki M, Ichijo T, Ogawa Y, Kawashima J, Sone M, Yoshimoto T, Matsuda Y, Fujita M, Kobayashi H, Tamura K, Kamemura K, Otsuki M, Okamura S, Naruse M; JPAS/JRAS Study Group.
  • Journal Title: J Endocr Soc. Volume: 3 Pages: 1393-1402
  • DOI: 10.1210/js.2019-00131
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison between instantaneous wave-free ratio versus morphometric assessments by intracoronary imaging. (2019)
  • Author(s): Matsushita K, Hibi K, Okada K, Sakamaki K, Akiyama E, Kimura Y, Matsuzawa Y, Maejima N, Iwahashi N, Tsukahara K, Kosuge M, Ebina T, Fitzgerald PJ, Honda Y, Tamura K, Kimura K.
  • Journal Title: Heart Vessels. Volume: 34 Pages: 926-935
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1320-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein (ATRAP) deficiency attenuates sirtuin 1 expression in an immortalised human renal proximal tubule cell line. (2019)
  • Author(s): Yamaji T, Tamura K, et al.
  • Organizer: ASN Kidney Week 2019, 52nd Annual Meeting & Scientific Exposition of American Society of Nephrology（第52回米国腎臓学会総会）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Circadian BP Rhythm as a Possible Key Target of SGLT2 Inhibitors for DKD: Yokohama Add-on Inhibitory efficacy of Dapagliflozin on Albuminuria in Japanese T2DM patients (Y-AIDA) study. (2019)
  • Author(s): Tamura K, et al.
  • Organizer: ASN Kidney Week 2019, 52nd Annual Meeting & Scientific Exposition of American Society of Nephrology（第52回米国腎臓学会総会）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Functional Impact of Proximal Tubule ATRAP in Blood Pressure Regulation. (2019)
  • Author(s): Tamura K, et al.
  • Organizer: ASN Kidney Week 2019, 52nd Annual Meeting & Scientific Exposition of American Society of Nephrology（第52回米国腎臓学会総会）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Potential novel approach via functionally selective modulation of angiotensin receptor signaling : Focus on angiotensin receptor-binding molecule ATRAP. (2019)
  • Author(s): Tamura K
  • Organizer: Seminar at Duke-NUS Medical School (Duke大学-シンガポール国立大学連携医学大学院(Duke-NUS Medical School) 医学部長(Dean)のThomas M. Coffman教授からの要請に基づく招請講演)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Effect of Dapagliflozin on Urinary Albumin Excretion and Home Blood Pressure Parameters in Japanese Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Albuminuria: Y-AIDA study. (2019)
  • Author(s): Kinguchi S, Tamura K, et al.
  • Organizer: International Society of Nephrology (ISN) -The World Congress of Nephrology 2019 (WCN 2019)（国際腎臓学会議2019）
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 田村功一主任教授らが、新規「腎性老化」モデルマウスの創出に成功し、特許を取得
  • URL: http://www.yokohama-medicine.org/greeting/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 寿命短縮化モデル非ヒト哺乳動物 (2018)
  • Inventor(s): 田村功一、他
  • Industrial Property Rights Holder: 田村功一、他
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特許第6587091号