2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of pathology by molecular genetic approach in Charcot-Marie-Tooth disease
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18H02742
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
高嶋 博 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (80372803)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 裕嗣 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (60709658)
橋口 昭大 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (70760560)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | シャルコー・マリー・トゥース病 / 遺伝性ニューロパチー / ゲノム解析 / 遺伝子診断 / 遺伝性運動性ニューロパチー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Charcot-Marie-Tooth病（CMT）は、遺伝性ニューロパチーの中で最も代表的な頻度が高い疾患であり、正中神経の運動神経伝達速度によって脱髄型と軸索型に分類されている。これまで約100の原因遺伝子が報告されており、その臨床的複雑性および遺伝的多様性のために臨床診断による原因遺伝子の推測は困難である。そこで今回、本邦のCMT疑いの1005症例を対象に次世代シークエンサーを用いてCMTの包括的遺伝子解析を実施し、これら症例の遺伝学的特徴について検討し、その結果を報告した。
その結果1005例中、301例（30.0%）に病的変異を同定した。同定例における頻度はGJB1（66例、21.9%）とMFN2（66例、21.9%)が最も多く、次いでMPZ（51例、16.9%）であった。脱髄型では45.7％の変異が同定され、同定例における頻度はGJB1（40.3%）が最も多く、MPZ（27.1%）、PMP（6.2%）、NEFL（4.7%）と続いた。軸索型CMTでは同定率が22.9％と脱髄型と比較して低く、同定例における頻度は、MFN2（37.2%）、MPZ(9.0%）、HSPB1(8.3%）、GJB1(7.7%)、GDAP1(5.1%）、MME(5.1%）の上位6遺伝子で72.9%を占めた。
発症年齢においては10歳が最も頻度が高く、さらに早期発症のCMTの診断率が高かった。北海道と四国を除く地域で、GJB1、MFN2、MPZの3遺伝子が上位を占めた。発症年齢分布については0～10歳発症が最も頻度が高く、さらに軸索（30.5%）および脱髄（54.8%）どちらも共に高い診断率を示した。本研究により、本邦における大規模な包括的遺伝子解析によりCMTの遺伝子頻度を示し、国際誌に報告した。
また、新規の疾患の原因究明にとして、COA7遺伝子異常のニューロパチーを伴う脊髄小脳変性症をSCAN3と命名し、Brain誌に報告した。モデル動物による病態解析も行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまでのところ順調で、1年間に250例のCMT患者の遺伝子解析を追加し、総数は2300例を超える。本年度は遺伝子検査のまとめをJNNP誌に報告することができた。また、COA7遺伝子異常のニューロパチーを伴う脊髄小脳変性症をSCAN3と命名し、Brain誌に報告した。モデル動物による病態解析も行った。
加えて、2019年、HMSN-Pの報告（J Hum Genet, Muscle Nerve), PMP-22関連（ Neuromuscular Disord), FBLN5関連CMT(J Neurol Sci), 2020年,BSCL2関連ニューロパチーの論文をJPNS誌に報告した。順調に遺伝性ニューロパチーの研究実績を積み重ねている。
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| Strategy for Future Research Activity |
継続してCMTの遺伝子検査は行う。
また、新規のCMTの原因遺伝子を発見しており、それらを踏まえて、遺伝子解析をすすめていった。また、GJB1、MORC、MFN2など遺伝子別に臨床的な特徴と遺伝子検査の結果を明らかにしてきたが、今後もさらに、世界的にも最も進んだ遺伝子診断を行っているので、CMTの分子病態を包括的に明らかにしていく。
MME、COA7に続いて、新しい疾患遺伝子の研究について、疾患モデルの検討も含めて継続して行っていく。
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[Journal Article] Clinical features of inherited neuropathy with BSCL2 mutations in Japan.2020
Author(s)
Ishihara S, Okamoto Y, Tanabe H, Yoshimura A, Higuchi Y, Yuan JH, Hashiguchi A, Ishiura H, Mitsui J, Suwazono S, Oya Y, Sasaki M, Nakagawa M, Tsuji S, Ohya Y, Takashima H
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Journal Title
J Peripher Nerv Syst
Volume: -
Pages: 000－001
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The First Case of Spinocerebellar Ataxia Type 8 in Monozygotic Twins.2019
Author(s)
Sawada J, Katayama T, Tokashiki T, Kikuchi S, Kano K, Takahashi K, Saito T, Adachi Y, Okamoto Yuji, Yoshimura Akiko Takashima Hiroshi, Hasebe N.
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Journal Title
Intern Med.
Volume: 26
Pages: 2905-2919
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Long-read sequencing identifies GGC repeat expansions in NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease.2019
Author(s)
SoneJ, MitsuhashiS, FujitaA, MizuguchiT, HamanakaK, MoriK, KoikeH, HashiguchiA,Takashima H, SugiyamaH, KohnoY, TakiyamaY, MaedaK, DoiH, KoyanoS, TakeuchiH, KawamotoM, KoharaN, AndoT, IedaT, KitaY, KokubunN, TsuboiY, KatohK, KinoY, KatsunoM, IwasakiY, YoshidaM, TanakaF, SuzukiIK, FrithMC, MatsumotoN, SobueG.
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Journal Title
Nature genetics
Volume: 22
Pages: 1215-1221
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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