2018 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト型自閉症モデルマウスによる発症メカニズムの解明と創薬開発への応用
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18H02747
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
西山 正章 金沢大学, 医学系, 教授 (50423562)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | クロマチンリモデリング / 自閉症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は自閉症の発症時期、責任部位、責任細胞種を特定すると共に、自閉症の発症メカニズムを解明し、新しい疾患治療法の確立を目指すことを目的としている。最近、自閉スペクトラム症の最も有力な原因候補遺伝子としてこのCHD8が同定され、世界中で大きな反響を呼んでいるが、われわれはヒト自閉症患者のCHD8変異を再現したモデルマウスを作製し行動解析を行ったところ、このマウスが自閉症様の行動異常を再現することを確認した。この自閉症モデルマウスを用いて、自閉症が発症するメカニズムをトランスオミクス解析によって調べたところ、遺伝子変異によってCHD8の発現量が減少すると神経発生に重要な制御因子であるRESTが異常に活性化され、その結果として神経の発生遅延が起こることがわかった。さらにCHD8は神経細胞だけでなくアストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアでも発現が認められることがわかった。
そこで種々のグリア細胞特異的にCHD8を欠損させたマウスを作製し、各グリア細胞におけるCHD8の機能の解析を行った。特に、オリゴデンドロサイト系譜でCHD8を欠損させたマウスはオリゴデンドロサイトの分化障害によるミエリン形成不全によって、生後まもなく死亡することが判明した。さらに、オリゴデンドロサイト特異的CHD8へテロ欠損マウスの行動解析を行い、CHD8変異による自閉症モデルマウスで観察された自閉症様行動の一部である不安様行動の増加と社会的行動の異常が再現されることが明らかになった。これらの結果から、CHD8はオリゴデンドロサイトの分化を制御しており、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症発症の一因を担っている可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
いくつかのグリア細胞においてCHD8の欠損によりグリア細胞の機能が障害することが判明し、CHD8によるグリア細胞制御の重要性が明らかになりつつある。アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリア特異的CHD8ノックアウトマウスを作製し、各グリア細胞に関して詳細な機能解析を行うことで、CHD8の欠損がグリア細胞の機能に与える影響が明らかになりつつある。これらの知見は当初の研究目的に適っており、順調に達成されつつあると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
プロテオーム、ChIP-SeqおよびRNA-Seq解析によって、グリア細胞におけるCHD8の標的遺伝子を網羅的に探索することで、CHD8によるグリア細胞の制御機構を解明する。また磁気共鳴機能画像法（fMRI）を用いて、CHD8欠損によるグリア細胞の機能異常が神経活動や神経ネットワークの異常に関与しているかどうかを検討する。さらにグリア細胞特異的にCHD8を発現誘導できるトランスジェニックマウスを作製し、自閉症モデルマウスと交配することによって、自閉症様の行動異常が改善されるかどうかを検討する。
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Research Products
(10 results)
