2020 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト型自閉症モデルマウスによる発症メカニズムの解明と創薬開発への応用
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18H02747
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
西山 正章 金沢大学, 医学系, 教授 (50423562)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | クロマチンリモデリング / 自閉症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、大規模な自閉症の原因遺伝子探索が行われ、クロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な原因遺伝子として同定された。われわれはヒト自閉症患者で報告されたCHD8変異を再現したヘテロ欠損マウスの行動解析を行ったところ、自閉症を特徴付ける行動異常である社会的行動の異常や不安様行動の増加が観察された。自閉症の発症にはニューロンやグリア細胞の機能異常が関与していると考えられるが、自閉症の行動異常の原因となる責任細胞種は明らかになっていない。Chd8ヘテロ欠損マウスの遺伝子発現解析では、オリゴデンドロサイト関連遺伝子の発現が最も顕著に低下していたことから、われわれはオリゴデンドロサイトにおけるCHD8の機能に着目した。そこで、オリゴデンドロサイト特異的Chd8ヘテロ欠損マウスを作製したところ、全身Chd8ヘテロ欠損マウスと同様に、ミエリン形成の異常や神経伝導速度の低下を示し、社会的相互作用の増加や不安様行動などの行動異常を引き起こした。さらに、拡散テンソル画像（DTI）および安静時機能的磁気共鳴画像（rsfMRI）により、オリゴデンドロサイト特異的Chd8ヘテロ欠損マウスを評価した。DTIによる解析によって、オリゴデンドロサイト特異的Chd8ヘテロ欠損マウスでは、皮質や線条体を含む特定の脳領域の微細構造が変化していることが明らかになった。これらの白質の変化の程度は、社会的相互作用の変化と相関していた。rsfMRIによる解析によって、オリゴデンドロサイト特異的Chd8ヘテロ欠損マウスでは、脳の機能的結合性が変化していることが明らかになり、皮質、海馬、扁桃体におけるその変化の程度も社会的相互作用の変化と相関していた。これらの結果から、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が脳内の神経ネットワークに影響を与えており、自閉症発症の一因を担っている可能性が強く示唆された。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(6 results)
