2019 Fiscal Year Annual Research Report
うつ病発症脆弱性の個体差・性差構築に関わる分子神経基盤の解明
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18H02750
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
内田 周作 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10403669)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ストレス / うつ病 / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレスによる脳機能低下の個体差構築のメカニズム解明は、うつ病などのストレス性精神疾患の予防・治療法の確立につながることが期待される。本研究は、うつ病発症に関わるとされるストレス脆弱性の個体差構築にはエピジェネティックな遺伝子発現制御異常に起因する神経ネットワーク変容が関わるとの仮説を検証することを目的としている。この目的達成のため、2019年度は以下の実験を行った。
実験１. KDM5Cを介した新規分子経路の同定
KDM5C遺伝子操作マウスを用いて、RNA-seqとChIP-seq解析によりKDM5Cの標的遺伝子群の同定を試みた。RNA-seq解析において、慢性ストレスを負荷したKDM5C遺伝子操作マウスと野生型マウスの遺伝子発現変動を解析し、差を認めた遺伝子群を抽出した。さらに、ChIP-seq解析により、ストレス負荷後にKDM5Cがゲノム上にリクルートされる遺伝子を抽出した。これらRNA-seqとChIP-seq解析に共通する遺伝子群をストレス感受性制御に関わるKDM5Cの候補標的遺伝子群として抽出した。
実験2. ストレス脆弱性の個体差構築に関わる神経基盤の解明
内側前頭前野領域は様々なストレス対処行動に関与することが報告されているものの、各行動異常と神経回路との関連は不明である。我々はストレス負荷マウスに認められる特定の症状（行動変容）発現に関わる神経回路の同定を試みた。その結果、内側前頭前野を起点とした複数の神経回路がアンヘドニア、社交性、不安行動を制御していることを示唆する結果を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
分子基盤解析と神経基盤解析の両アプローチにおいて、当初計画した実験を遂行することができた。また、KDM5Cの新規標的遺伝子を抽出できた。さらにストレス対処行動に関わる候補神経ネットワークを抽出することができた。これらの成果は当該年度の目標であり、研究は予定通り順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
2020年度は以下の実験を計画している。
実験1. ストレス脆弱性・感受性制御の個体差・性差に関わる神経回路を同定する。2019年度の成果をベースに、薬理遺伝学あるいは光遺伝学を用いて、特定の神経回路のストレス対処行動に対する役割を明らかにする。
実験2. KDM5Cを標的とした化合物のストレスレジリエンス効果を検討する。KDM5C阻害剤投与マウスのストレス対処行動と、課題2で同定したKDM5C標的遺伝子について発現変動を確認する。本実験により、ストレス脆弱性の個体差・性差を克服する新たな予防法・治療法開発へとつなげる。
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